[发明专利]一种新的5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(I)的制备新方法。 

发明背景 

5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸是一种治疗重度抑郁症药物的重要中间体。杂质的结构式如下(I)所示。 

发明内容

结合相关文献，我公司探索并开发出了一种较为简单的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，后处理简单并能得到纯度较高目标产品。 

本发明的出发点是节约成本，操作简单，根据相关文献，使用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯及3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式： 

该路线以5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯为起始物，加入适量的碱性溶液，然后在一定温度下搅拌反应2小时-5小时得到水解产物。后处理方法简单，抽滤即可得到纯度较高的目标产物。 

其中所用溶剂指的是醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、四氢呋喃、水、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合溶剂。其中优选N-甲基吡咯烷酮。 

所需控制的反应温度为80℃至160℃，优选140℃。 

具体实施实例 

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。 

实施实例：5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成。 

实施实例一 

向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸甲酯20.0g(0.077mol)，加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚18.0g(0.077mol)，加入NaOH 4.0g，加入NMP200ml，加热至120℃，搅拌3h后，薄层色谱监测(TLC)反应结束，再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至5-7，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，将其于真空45℃干燥24h，称量31.0g，收率91.2％。m.p.274℃，¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.50(bs，1H)，8.11(bs，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，3.40-3.07(m，8H)，2.77(s，2H)，2.29(s，2H)，1.81-1.60(m，4H)。 

实施实例二 

向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸苯乙酯20.0g(0.06mol)，加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚14.0g(0.06mol)，加入7.0KOH及无水甲醇200mL，回流搅拌3h后，薄层色谱监测(TLC)反应结束，再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至5-7，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼使用甲醇洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，将其于真空45℃干燥24h，称量26.0g，收率98.1％。 m.p.274℃，¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.50(bs，1H)，8.11(bs，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，3.40-3.07(m，8H)，2.77(s，2H)，2.29(s，2H)，1.81-1.60(m，4H)。 

实施实例三