[发明专利]一种组合物及其产品和制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物产品及该组合物在制备治疗泌尿系统感染，特别是中度或重度泌尿系统感染药物的应用。

背景技术

化合物1(结构如下式I所示)为一种第二代半合成抗生素，作为一种广谱杀菌性抗生素使用。

式I

化合物2(结构如下式II所示)为一种β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素联合使用可增加抗生素的抗菌活性。

式II

随着化合物1在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对化合物1产生了耐药性，使其抗菌效果下降。全国众多地区的菌株耐药性研究分析结果表明，对化合物1敏感的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌等敏感菌近年来也出现了对化合物1耐药的现象。

例如：单笑梅等对天津某院2001-2003年临床分离病菌772株耐药性分析，细菌对化合物1的耐药率：金葡菌(MRSA)100%，大肠埃希菌51.06%，克雷伯菌属18.07%，铜绿假单胞菌91.53%，肠杆菌属55.22%，不动杆菌属69.74%。

中山大学附属第一医院万建新等在2003年1月至2004年1月期间，从该院门诊及住院患者的各类标本中培养分离出各种常见菌1910株，对其进行耐药性分析结果显示，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的大肠埃希菌对化合物1的耐药率分别为94%、17%；产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌对化合物1的耐药率分别为94%、23%；不产β-内酰胺酶的阴沟肠杆菌对化合物1的耐药率为76%。

2003年上海市11所医院临床微生物实验室共收集22158株细菌，其中下列细菌对化合物1的耐药率为：大肠埃希菌(40.6%)；肺炎克雷伯菌(49.2%)；阴沟肠杆菌(58.2%)；弗劳地枸橼酸杆菌(51.2%)；摩根菌(72.1%)；普通变形杆菌(43.4%)；粘质沙雷菌(66.2%)；流感嗜血杆菌(成人：22.3%；儿童：10.1%)。值得关注的是，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的大肠埃希菌对化合物1酸的耐药率分别为94.9%、12.4%，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌对化合物1的耐药率分别为93.9%、13.7%，与广州地区报道的产β-内酰胺酶菌株较非产β-内酰胺酶菌株耐药率显著升高的趋势相同。

因此，改善患者对化合物1等抗生素药物的耐药性，特别是提供对产β-内酰胺酶细菌耐药性好的新药物是本领域目前需要解决的技术难题。

临床观察发现，泌尿系统感染患者在全身症状和局部症状上常存在一定差异，而根据全身症状(如精神状态、寒战、胃肠道反应、发热、血白细胞升高或中性分类升高等)和局部症状(如尿频、尿急、尿痛、尿色、腰痛、肾区叩击痛、尿镜检等)可以将病情严重程度分为轻度、中度和重度。

对于轻度患者，可通过多种药物筛选得以治愈，但需较长的治疗时间；而对于中度或重度患者，因病情随时可能危及生命，不得有任何的延缓治疗，需及时选择疗效好的药物予以治疗。目前，提供临床上对中度或重度病情患者安全、有效的药物也是本领域目前需要解决的技术难题。

临床实践中发现，患者的病情表现为中度或重度的患者，部分是因细菌耐药而延缓病情所致，该部分患者由于其致病机制和病情情况的复杂性，较难通过常规药物治愈，因此，提供对细菌耐药性好且对病情严重患者有效的药物，更是本领域目前最需解决的技术难题。

鉴于以上现有技术中存在的问题，相关药物的研究在不断的摸索和验证，以期能获得耐药性好、或对严重病情有效、或耐药性好且对严重病情有效的临床使用药物。相关的摸索研究例如：

中国专利文献CN1513457A公开了一种化合物1的游离酸或其盐和化合物2的游离酸或其盐按重量比2∶1至8∶1组成的组合物，其从体外抑菌实验初步发现，该组合物对分离得到的产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株有一定的抑制活性。

中国抗生素杂志，2009，34(10)：621—631，研究了注射用化合物1与化合物2(2：1)的复合制剂在小鼠体内的急性毒性LD50>7.50g/kg，Beagle犬的灌胃致死剂量为3.0g/kg，其毒性与单用化合物1的毒性相似，动物试验表明注射用化合物1与化合物2的复合制剂在实验动物体内耐受性良好。