[发明专利]快速崩解的普拉克索片剂药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备快速崩解的普拉克索二盐酸盐(pramipexoledihydrochloride)片剂以及它的制备方法。具体地，本发明涉及一种制备快速溶解的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂能够迅速溶解以使药物释放。

背景技术

普拉克索为一种已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上不同于源自麦角碱的药物(例如，溴麦角环肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在药理学上亦为独特的，其为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。普拉克索最初公开于美国专利第4,731,374号、第4,843,086号及第4,886,812号中，所有这些专利引入作为参考。

在化学上将普拉克索命名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S，相对分子质量211.33。化学式如下所示：

药学上通常使用的普拉克索为其二盐酸盐的一水合物形式，其分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O；相对分子质量302.27，化学式如下：

在本发明中，如未另外说明，提及的普拉克索是指分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O表示的普拉克索二盐酸盐一水合物。

普拉克索二盐酸盐单水合物为白色至灰白色、无味结晶粉末。在296℃至301℃的范围内发生熔化，同时伴随分解。普拉克索为带有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映异构体是从通过在合成期间手性重结晶中间体之一的合成方法而获得。

普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物。水溶解度大于20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/mL以上。普拉克索二盐酸盐单水合物不具有吸湿性，并具有高结晶性。在研磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于美国得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。

在欧盟及美国，普拉克索IR片剂标识用于与左旋多巴组合来治疗早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状。该产品在美国以商标名而为人所知。指示一天服用IR片剂三次。

2005年在美国上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂，其中在储存18个月后大致95%的标示平均量的活性成份存在于片剂中。

已上市普拉克索片剂例如片具有较宽的剂量规格，例如包括0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg//片、1.5mg/片等，最低规格剂量与最高规格剂量之间相差10倍以上。由此普拉克索片剂可以针对患者的特定剂量需求，选择使用多种单位剂量的制剂，特别是在需要剂量逐渐增加的情况下是非常适合的。但是，本领域技术人员在设计不同剂量规格的药物制剂例如片剂时，通常会使用相同的配方，特别是使用相同的物料及其配比率，只是在最终制剂成型时制成不同剂量规格的药物。例如在制备片剂时，通常而言为保证不同规格产品具有相同品质，将各种物料按固定配比进行配料，得到压片前的最终颗粒物之后，选用不同规格的压片机冲-模进行压片，得到不同大小的片剂，并使得不同大小片剂中含有预定量的活性成分；这样，不同规格的片剂在药物剂量与片剂重量之间基本上呈正比。然而，对于普拉克索片剂而言，在需要设计如此宽泛的单位剂量规格的情况下，使用相同配比的配方可能会出现问题，例如对于0.125mg/片，其片重不宜过小，例如通常不能小于50mg/片，否则如此0.125mg/片低剂量的药片会因压片过程而增加片剂差异，从而造成剂量不均匀。而如果将此0.125mg/片规格的片重控制在生产上比较容易实现的80mg片重，对于1.25mg/片规格的片重而言，如果不改变配方比率，则其片重将达到800mg，这种大的片剂将可能引发一些新的制剂问题，例如患者不乐意吞咽、或者片剂本身的其它物理化学问题。

此外，由于早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状，而这类患者往往是老年患者，他们的在肢体行动上具有诸多不便性，例如他们在服药时具有许多行动上的不便，而且在吞咽时也是比较困难的。