[发明专利]一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，属医药，化工技术领域。

背景技术

5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶是一种白色固体，是一种重要的药物合成中间体。

5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶在未来的药物合成中占有重要地位，是很多医药的重要中间体，所以有必要开发出一种具有原材料价格低廉，合成工艺简单以及产率高的合成方法。

发明内容

本发明在以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为原料的前提下，经过多次试验摸索，最终确定了本专利的工艺线路。本发明是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料，在乙醇中与以强碱条件下与丙二酸二乙酯关环得到5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶，然后将所得到的5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶在强酸条件下水解脱羧得到5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，然后与三氯氧磷在催化剂的作用下回流得得到5,7 - 二氯-6 -噻吩并[3,2-b]吡啶，5,7 - 二氯-6 -噻吩并[3,2-b]吡啶在N,N-二甲基甲酰胺溶液中以甲醇钠做碱室温反应得到5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶。

上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：本发明的起始原料是指以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料。

上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：合成5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶时所用的强碱指的是以乙醇钠为碱。

上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶水解脱羧所指的强酸是盐酸。

上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：合成5,7 - 二氯-6 -噻吩并[3,2-b]吡啶的催化剂是N,N-二甲基甲酰胺。

上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法：在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，将5.4克钠块剪成小块，分批加入三口瓶中，快速搅拌，有大量氢气放出并放出大量的热，钠块溶解完全后，将10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加热回流，反应过夜，将反应液自然降至室温，过滤，得5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶的白色固体13克。在250毫升的单口瓶中加入13克5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶，用水将20毫升浓盐酸稀释到120毫升，并倒入单口瓶中，加热回流，反应过夜，自然降至室温，碳酸钾调酸度到PH=5左右，有灰色固体析出，过滤，烘干得灰色固体8.2克即5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶。在100毫升的单口瓶中加入5克5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热回流四小时后点板，反应完全。直接过柱，得5,7 - 二氯噻吩并[3,2-b]吡啶的白色固体4.5克。在100毫升的单口瓶中投入4克5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，40毫升N,N-二甲基甲酰胺，加入1.5克甲醇钠，室温搅拌，6小时后点板，反应完全。将反应液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋干，层析柱提纯，得5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶2.3克。

 上述以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为原料合成5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的化学反应及反应式如下：

（1）合成5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶的反应方程式为：

（2）反应完成，处理以后水解脱羧的反应方程式为：

（3）反应完成，处理后与三氯氧磷的化反应方程式为：

（4）反应完成后，与甲醇钠的反应方程式为：

（5）反应完全后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，层析柱提纯得到纯净的5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶。

具体实施方式

实施例：

所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法制得：在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，将5.4克钠块剪成小块，分批加入三口瓶中，快速搅拌，有大量氢气放出并放出大量的热，钠块溶解完全后，将10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加热回流，反应过夜，将反应液自然降至室温，过滤，得5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶的白色固体13克。在250毫升的单口瓶中加入13克5,7 - 二羟基-6 - 羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶，用水将20毫升浓盐酸稀释到120毫升，并倒入单口瓶中，加热回流，反应过夜，自然降至室温，碳酸钾调酸度到PH=5左右，有灰色固体析出，过滤，烘干得灰色固体8.2克即5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶。在100毫升的单口瓶中加入5克5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热回流四小时后点板，反应完全。直接过柱，得5,7 - 二氯噻吩并[3,2-b]吡啶的白色固体4.5克。在100毫升的单口瓶中投入4克5,7 - 二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，40毫升N,N-二甲基甲酰胺，加入1.5克甲醇钠，室温搅拌，6小时后点板，反应完全。将反应液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋干，层析柱提纯，得5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶2.3克。