[发明专利]一种小分子化合物ZZY-0001在制备抗肿瘤药物中的新用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及基于计算机辅助药物设计发现的一种小分子化合物ZZY-0001在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员Mcl-1蛋白高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。

背景技术

细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801；Nat Rev Cancer 2004，4，592-603)

研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，不同成员在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同。(Oncogene 2003，22，8590-607；Oncogene 2008，27，6398-406)通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。(NatRev Cancer2005，5，876-85；Kelly，P.N.；Cell Death Differ 2011，18，1414-24)近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有三个(ABT-263，AT-101，GX15-07)作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。(Nat Rev Drug Discov 2008，7，989-100；中国新药杂志2008，17，2008-2013.；药学进展2004，28，97-103；Clin Cancer Res 2012，18，1-7；J Thorac Oncol 2011，6，1757-1760；Lung Cancer 2011，74，481-485)

在Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员中，除了众所周知的Bcl-x_L和Bcl-2蛋白，Mcl-1蛋白也越来越被重视，研究发现其过度表达与很多肿瘤的发生和耐药具有密切关系。(BioorgMed Chem Lett，2012，22，39-44；J Hepatol，2006，44，151-157；Leukemia 2005，19，1248-1252)另外，研究还表明虽然Mcl-1蛋白与Bcl-x_L、Bcl-2蛋白为同源蛋白，但是其活性腔结构具有显著差异，这导致了其结合底物具有明显不同的选择性。(J Biol Chem 2009，284，30508-30517；J Biol Chem 2005，280，4738-4744；Mol Cell 2005，17，393-403；Cancer Cell 2006，9，351-365)如对于Bcl-x_L和Bcl-2蛋白具有高亲和力的ABT-263和ABT-737这类化合物单独使用抗瘤谱较窄，就因为其Mcl-1蛋白结合力较差。(Nature2005，435，677-681；Cancer Cell 2006，10，389-399；Oncogene 2007，26，3972-3979)因此，对于Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员Bcl-x_L、Bcl-2和Mcl-1蛋白具有广谱作用的小分子抑制剂作为抗肿瘤(特别是Mcl-1蛋白高表达的肿瘤)药物更为理想。

发明内容