[发明专利]苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种苯基呋喃类化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及其在制药中的应用。 

背景技术

心律失常是心血管系统疾病常见但致命性的伴随病症，根据经典的Vaughan Williams and Singh’s分类法，目前的抗心律失常药物可分为以下四大类—I类钠离子通道阻滞剂，II类β-肾上腺素受体阻断剂，III类钾离子通道阻滞剂，IV类钙拮抗剂。其中，I类钠离子通道阻滞剂是最早发现的抗心律失常药物，但在1989年及1992年进行的两次大型的临床实验表明，该类药物在产生强抗心律失常作用的同时，具有严重的致心律失常副作用，与安慰剂组相比，受试组的死亡率升高。此后，人们的研究焦点转向了作用于其他靶点的抗心律失常药物。其中Ⅲ类抗心律失常药是发展较快的一类药物，也是目前抗心律失常药物的研究的主要方向。 

传统的Ⅲ类抗心律失常药物作用的主要靶点是外向快速激活延迟整理钾电流（I_Kr），但经长期的临床实践发现该类药物的抗心律失常作用具有反向频率依赖性：在慢心率或β-肾上腺素水平较低时，能过度延长APD（Action Potential Duration），同时APD的过度延长使动作电位2相平台期Ca²⁺内流增多导致早后除极，在某些情况下可产生严重的致命性的尖端扭转型心律失常；在心率较快或β-肾上腺素水平较高时，抗心律失常做作用减弱，这主要是由于I_Ks的强烈上调所致。特别是两次大型的临床实验SWORD(SurvivalWith ORal D-sotalol)和DIAMOND(Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide)的结果表明，选择性I_Kr阻断剂使受试组的死亡率高于安慰剂组，这使得人们寻找选择性I_Kr阻断剂作为抗心律失常药物的热情降低，开始寻找新的无负性频率依赖性的抗心律失常药物。 

目前抗心律失常药物的研究方向主要是复合型抗心律失常药——（1）同时阻滞快速激活钾通道电流（I_Kr）和慢速激活钾通道电流（I_Ks）的药物；（2）同时阻滞快速激活钾通道电流（I_Kr）和其它离子通道的药物。Procter&Gamble公司发现的Azimilide（SDUL-012-065）是首个报道的可同时阻滞I_Kr和I_Ks的化合物，它具有与传统抗心律失常不同的结构骨架，即苯基呋喃结构片段。该药物在快心率时仍能保持药理活性，这一点尤为重要，目前此药物已完成Ⅲ期临床试验，正申请用于治疗房扑与房颤。 

本专利利用计算机辅助药物设计技术对先导化合物Azimilide结构进行全面分析，利用前期构建的hERG（I_Kr的主要调节亚基）和KCNQ1（I_Ks的主要调节亚基）同源模型及他们的阻滞剂药效团模型，从基于受体与基于配体的角度对苯基呋喃类化合物的结构进行合理优化、 

合成和活性评价，以获得具有新型骨架结构、更安全有效的抗心律失常药物分子。 

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用。 

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 

苯基呋喃类化合物，其为结构式如下的化合物及其药用盐： 

式中，R₁为4位或2,4-位上同时取代的吸电子、供电子或中性基团；R₂为含氮六元杂环或N-取代的哌嗪环。 

优选地，其中R₁为2,4-二氯、4-甲氧基、4-甲基、4-卤素、4-硝基，R₂为哌啶基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌嗪、1-（2-甲氧基苯基）哌嗪、4-苯基哌嗪。 

所述化合物的药用盐是指该化合物的盐酸盐。 

本发明的苯基呋喃类化合物优选下述化合物： 

N-[[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰胺（L1，SDUL-009-098）； 

N-[[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]乙酰胺（L2，SDUL-012-042）；