[发明专利]活化辅助T细胞的方法以及用于该方法的组合物

说明书

本申请为申请号为200880006096.5的分案申请，要求2007年2月27日的的优先权。

技术领域

本发明涉及用于活化辅助T细胞的方法，包括将WT1肽添加至抗原递呈细胞，并由此活化辅助T细胞，其中所述WT1肽具有结合HLA-DRB1*1501分子、HLA-DPB1*0901分子和HLA-DPB1*0501分子中任一个的能力，以及用于其的组合物，用于通过活化辅助T细胞治疗和/预防癌症的药物组合物等等。

背景技术

WT1基因(维耳姆斯瘤1基因(Wilms′tumor 1 gene))被认为是导致维耳姆斯瘤(其为儿童肾癌)的基因(非专利文献1和2)。WT1是具有锌指结构的转录因子。最初，WT1基因被认为是肿瘤抑制基因。然而，随后的研究(非专利文献3、4、5和6)显示WT1基因在造血肿瘤和实体癌中起着癌基因的作用。

已显示可通过用WT1肽体外刺激外周血单核细胞而诱导WT1肽特异性T淋巴细胞(CTL)，并且此类CTL损伤内源表达WT1的癌细胞，诸如造血肿瘤细胞和实体癌细胞。该CTL识别复合物的形式的WT1肽，在所述复合物中，该WT1肽与MHCI类分子结合。因此，此类WT1肽取决于MHCI类分子亚型而不同(专利文献1、非专利文献7、以及专利文献2、3和4)。

存在对癌抗原特异的辅助T细胞对有效诱导CTL是很重要的(非专利文献8)。通过识别MHC II类分子和抗原递呈细胞上的抗原肽的复合物诱导和活化辅助T细胞。活化的辅助T细胞产生诸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6或干扰素的细胞因子以帮助B细胞的生长、分化或成熟。活化的辅助T细胞还具有促进其它T细胞亚类(例如，Tc和TD细胞)的生长、分化或成熟的功能。因此，活化的辅助T细胞具有通过促进B细胞或T细胞的生长或活化从而活化免疫系统的功能。因此，在癌免疫治疗中通过MHC II类结合的抗原肽(辅助肽)提高辅助T细胞的功能以增加癌疫苗的效果被认为是有用的(非专利文献9)。目前，仅发现与HLA-DRB1*0401分子结合的肽(非专利文献10)、与HLA-DRB1*0405分子结合的肽和与HLA-DRB1*1502分子结合的肽(专利文献5)是WT1的辅助肽。因此，需要发现各自与HLA-DRB1*1501、HLA-DPB1*0901或HLA-DPB1*0501分子结合的肽。

此外，已显示在辅助肽中，存在能够与多个MHC II类分子结合并诱导辅助T细胞的混杂辅助肽(非专利文献11和12)。然而，非常难以鉴定与三或更多类MHC II类分子结合并发挥足够功能的混杂辅助肽。

专利文献1：WO 2003/106682

专利文献2：WO 2005/095598

专利文献3：WO 2007/097358

专利文献4：国际专利申请号PCT/JP2007/074146

专利文献5：WO 2005/045027

非专利文献1：Daniel A.Haber等，Cell.1990 Jun 29；61(7)∶1257-69.

非专利文献2：Call KM等，Cell.1990 Feb 9；60(3)∶509-20.

非专利文献3：Menke AL等，Int Rev Cytol.1998；181∶151-212.综述

非专利文献4：Yamagami T等，Blood.1996 Apr1；87(7)∶2878-84.

非专利文献5：Inoue K等，Blood.1998 Apr 15；91(8)∶2969-76.

非专利文献6：Tsuboi A等，Leuk Res.1999 May；23(5)∶499-505.

非专利文献7：Oka Y等，Immunogenetics.2000 Feb；51(2)∶99-107.

非专利文献8：Gao FG等，Cancer Res.2002 Nov15；62(22)∶6438-41.

非专利文献9：Zeng G，J Immunother.2001 May；24(3)∶195-204

非专利文献10：Knights AJ等，Cancer Immunol Immunother.2002Jul；51(5)∶271-81.

非专利文献11：Sotiriadou R等，Br J Cancer.2001 Nov16；85(10)∶1527-34.