[发明专利]难溶性药物凝胶组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物凝胶组合物及其制备方法，具体涉及一种包含难溶性药物纳米晶的温敏凝胶组合物及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

在药学领域，纳米晶是指具有纳米尺度的药物固体粒子。如果分散在适当的液体介质中，可形成纳米混悬剂。一般可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的比较稳定的胶体分散体系。近年来，主要针对难溶性药物口服生物利用度较低的难题而开发了一系列口服纳米药物，就是将这些难溶性通过特殊技术制备成纳米粒子，研究证明的确可明显提高难溶性药物的口服吸收，同时纳米晶的制备可避免大量附加成分的使用，可降低对患者的毒副作用。除了口服之外，如果将纳米晶用于注射或局部给药（如眼部、鼻腔等）不但可以解决难溶药物因溶解度差不能制备液体制剂的问题，而且有可能产生局部缓释的效果，延长药物的作用时间。

对于纳米晶而言，其饱和溶解度受到粒径大小的影响，小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，结果可导致小粒子逐渐溶解而大粒子逐渐变大，该现象称为奥氏熟化现象（Ostwald ripening）。除了晶体长大之外，药物纳米晶在其制备、贮存和运输过程中还可能出现沉降和团聚等问题。因此，如何提高药物纳米晶的稳定性，也是药剂学亟需解决的一个难题。

温度敏感性凝胶是一类由温度变化敏感的智能型高分子聚合物制备而成的凝胶体系，可随温度变化发生相转变形成非化学交联的凝胶。一般在贮藏条件下，因环境温度低于凝胶的最低临界相变温度（LCST）而呈现液体状态，而在用药部位高于LCST时呈现半固体凝胶状态。当注射进入人体后，可在注射部位迅速发生相转变，形成半固态凝胶，从而达到局部给药后，延长药物在用药部位的滞留时间，实现良好的缓释作用。因此温度敏感型凝胶作为局部给药制剂引人注目，包括对肿瘤的局部给药（如瘤内注射或瘤旁注射等）和眼部给药等。对于已上市的药用温敏凝胶材料而言，一般局部注射后（如肌内注射）缓释作用在10天之内，而现在的微球技术可实现1个月以上的缓释效果。但凝胶剂在制备、质量控制和成本等方面比高分子微球制剂具有更多的优势，所以如果能制备出缓释1个月以上的温敏凝胶剂，将具有重要的现实意义。

由于凝胶多为亲水性的，对于难溶性药物来说，制备其温敏凝胶时容易出现载药量不足，或部分药物以混悬的形式存在于凝胶中，药物分散不均匀，释放速度不易控制，影响药效的发挥。虽然可以加入部分表面活性剂来增加药物的载药量，但表面活性剂的加入也可能带来毒副作用等新问题，而且表面活性剂并不能解决甚至可能加剧现有药用温敏凝胶释放药物较快的问题。

公开号为CN102579323的中国专利公开了一种紫杉醇醇质体凝胶剂，是由紫杉醇的醇质体和亲水性凝胶均匀混合形成，主要用于药物的经皮给药，可较好地促进药物的经皮吸收，而且可以降低制剂对皮肤的刺激作用；公开号为CN101336891的专利公开了一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法，其是将抗癌药物或抗癌药物的溶液直接与两亲性共聚物的水溶液混合制备而成。该凝胶剂具有温度敏感特性，在室温下为可流动性液体，该剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度较长时间，然而，对于难溶性药物而言，该技术仍然难以避免诸如药物释放不完全或表面活性毒性等问题。公开号为CN101342142的专利公开了一种紫杉烷类抗癌药物的凝胶注射剂及其制备方法，是将紫杉烷类抗癌药物先用表面活性剂增溶，再与温度敏感型共聚物混合制备而成。但药物在动物体内的释放还是相对比较快，在缓释药物大约持续1周左右。综上所述，目前还没有一种药用温敏材料可以制备出缓释药物1个月以上的局部给药系统。

发明内容

基于以上背景技术，针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种稳定的难溶性药物纳米晶和温度敏感型凝胶的组合物及其制备方法，以克服药物纳米晶物理稳定性差、一般温敏凝胶载药量低和释药时间短等技术问题，实现局部给药后长效治疗的目的。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，该组合物是由含有表面稳定剂的药物纳米晶均匀分散在温敏材料和溶媒组成的凝胶中而形成的。其中，

药物纳米晶选自：紫杉醇、多西他赛、喜树碱、9-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、环孢素A、阿霉素、地塞比松、布洛芬、氟米龙、酚丁安、醋酸可的松、布地奈德、丙酸氟卡替松中的一种药物固体纳米粒子或多种药物纳米粒子的混合物;