[发明专利]丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用。

背景技术

据2008年四月国家卫生部公布的《全国第三次死因调查》报告，肺癌已替代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位（占全部恶性肿瘤致死的22.7%）。肺癌早期多无明显症状，尤其是占肺癌80%的非小细胞肺癌(NSCLC)，65～80%的患者确诊时已属中晚期，有远处病灶转移，常失去外科手术和放疗机会；因此，在肺癌的治疗上，药物的作用就尤为重要。遗憾的是，目前对于肺癌的药物治疗，还缺乏持久有效的治疗药物，许多抗癌药物，即便是新兴的分子靶向治疗药物，尽管有特异性强、毒性作用小等优势，但因其针对性较局限，并不适合多数肺癌患者。国际癌症组织推荐的以顺铂为基础的联合化疗方案，一直是非小细胞肺癌的一线标准化疗方案。多项随机临床试验及荟萃分析显示，不同的含铂方案疗效近似，而目前还没有总体疗效优于含铂治疗方案。

随着铂类药物的广泛应用，不可避免地会引起肿瘤细胞对其产生耐药性，使化疗效果明显降低，这是当前困扰肺癌治疗的一大难题。研究发现，肿瘤细胞对铂类药物耐药的形成与多药耐药蛋白（MDR）无关，尽管诸如铜离子受体、ATP7B、谷胱甘肽以及DNA的修复蛋白等许多因素被认为在铂的耐药形成中起一定作用，但至今并没有一个明确的机制，也正因为如此，目前并没有合适的药物用于逆转细胞对铂的耐药性。而癌细胞一旦对顺铂形成耐药，会对阿霉素、长春碱、氟尿嘧啶、VP-16、丝裂霉素等众多一线化疗药形成多药耐药，所以其危害尤为严重。

众所周知，药物治疗是每一个肿瘤患者都要面对的，虽说现在已有数以百计的抗癌药物应用于临床，可总体效果很不尽人意。究其原因，除了药物的毒副作用外，更重要的一点是肿瘤产生的多药耐药性，这是困扰治疗的一大难题。据美国国家癌症协会发布的研究数据证实90%以上肿瘤患者化疗失败致死的原因都与耐药有关。所以说，肿瘤对化疗的耐药性是影响治疗的主要原因，寻找逆转肿瘤耐药性的药物已成为当前抗肿瘤的关键。这也是当前抗肿瘤研究的热点。 

然而，肿瘤耐药的危害还不仅于此，早在20年前就有学者报道了头颈部肿瘤的耐药株存在侵袭转移增强的现象，当时这一研究并未引起人们的重视。随着对肿瘤耐药和侵袭转移认识的深入，人们逐渐对此有所关注。近来的研究表明人喉癌对紫杉醇形成耐药后，过度表达的p-糖蛋白能与血管内皮生长因子（VEGF）协同增强喉癌的侵袭转移能力，而耐阿霉素的乳腺癌细胞也通过p-糖蛋白诱导MMP-2和MMP-9过表达增强侵袭转移性。我们及Anthony等研究发现肺癌细胞、大肠癌细胞对铂类药物形成耐药后，细胞会发生上皮间充质样变（EMT），迁移侵蚀能力较其亲本株显著增强，这种现象使肿瘤耐药性的危害大大增加了。

综上所述，肿瘤多药耐药是导致临床肿瘤治疗失败的主要原因，寻找逆转肿瘤耐药性的方法和药物已成为当前抗肿瘤的关键。

丙戊酸（Valproic acid， VPA）是一种含有8个碳原子的短链脂肪酸，具有抗癫痫作用，作为抗癫痫药长期应用于临床，其临床应用效果可靠且安全。目前还没有丙戊酸能有效地逆转肺癌细胞的多药耐药性，从而提高药物敏感性的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用。

本发明采用的技术方案为：

丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用。

优选的，所述抗肺癌药物为铂类抗癌药。

优选的，所述抗肺癌药物为顺铂。

丙戊酸在制备抗肺癌的化疗药物增敏剂中的应用。

优选的，所述抗肺癌的化疗药物为铂类抗癌药。

优选的，所述抗肺癌的化疗药物为顺铂。

丙戊酸在制备抗多药耐药性肺癌侵袭转移药物中的应用。

优选的，丙戊酸与抗肺癌药物联用。

本发明的有益效果是：

本发明通过实验证实丙戊酸（VPA）具有显著的抗人肺癌顺铂耐药株(A549/DDP)的作用，VPA对A549/DDP细胞的增殖有明显抑制作用，其IC50为8mmol。VPA和顺铂联合干预A549/DDP细胞结果显示，采用没有明显细胞毒作用的低剂量VPA(2 mmol)即可显著逆转细胞对顺铂的耐药性，提高细胞对顺铂的敏感性，使10μmol顺铂的抑制细胞作用从11%升高到48%，显示VPA有逆转A549/DDP细胞对顺铂（Cisplatin，DDP）的耐药作用。细胞周期结果显示，VPA联合顺铂作用36h可见细胞周期受阻，G2/M期细胞比例明显增加，48h时可见明显的细胞凋亡。