[发明专利]一种接枝药物的聚合物的制备和用途

说明书

技术领域

本发明公开了含有蒽环类抗生素结构的星形聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。

背景技术

蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。蒽环类抗生素能成功抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜，目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。蒽环类抗生素目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。

蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。

当把蒽环类药物应用在眼部时，剂量与药效关系非常敏感，本发明的蒽环类抗生素接枝星形多嵌段共聚物，可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构的纳米制剂在水中溶解，很好的控制药物递送的量，进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。

在本专利制备的终产物在治疗眼部疾病时远超过其他药物治疗效果。本发明的制备方法，可以使制备的含有蒽环类的新结构聚合物在水中溶解，延长半衰期，此制备方法一并解决了应用局限性，并使蒽环类抗生素在年龄相关性黄斑变性疾病中发挥非常好的作用效果。

发明内容

本发明的内容如下：

本发明公开了下式I所示的蒽环类抗生素接枝的星形多嵌段聚合物，其结构如下：StructureY为：

其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，W＝1-500之间的整数，优选W＝1-300之间的整数，n＝1-300，优选1-200的整数。

其特征在于：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购)；

2)含有多元氨基的化合物L2与Boc-NH-PEG-COOH反应，即：与L2反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A1；

3)化合物A1和含有多元醇的单元羧酸L1反应得到带有多元醇结尾的星形化合物A2乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的星形聚合物B；

4)聚合物B与蒽坏类抗生素C反应得到最终产物；

其中蒽环类抗生素C选自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。

其中蒽环类抗生素和连接物1、2，以及Boc-NH-PEG-COOH商购。合成的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物。也用于治疗增生型糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜病变，早产儿视网膜病变，病理性近视，假定眼组织胞浆菌病综合征，分支静脉阻塞，视网膜中央静脉阻塞，视网膜分支动脉阻塞，视网膜中央动脉阻塞，新生血管与肿瘤相关的视网膜缺血。

本发明的制备方法具体如下：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购)；

2)含有多元氨基的化合物L2与Boc-NH-PEG-COOH反应，即：与L2反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A1；

3)化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L1反应得到带有多元醇结尾的星形化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在100-200℃下反应，反应时间20min至2h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到星形聚合物B；