[发明专利]5‑脱氧‑5’‑氟胞苷化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的新颖合成方法。

背景技术

5-脱氧-5’-氟胞苷化合物是治疗上重要的药剂。见美国专利第5,453,497号案。例如，N-戊氧基羰基-5-脱氧-5’-氟胞苷(也称为卡培他滨)是经FDA核准的用于治疗大肠癌及乳癌的药物。其于肿瘤细胞中经酶转化成5-氟尿嘧啶，于肿瘤细胞中抑制DNA合成及减缓肿瘤生长。

由于多个手性中心及活性基团(即，羟基基团)的存在，合成5-脱氧-5’-氟胞苷化合物是具挑战性的工作。仍需要发展用于合成5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的更有效的路径。

发明内容

本发明的一方面涉及一种合成式(I)的β-核苷化合物的方法：

其中，R₁是烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。此方法包括使式(II)的化合物：

与式(III)的化合物反应：

其中，R₁是如上所定义，且X是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、4-硝基苯氧基或N-琥珀酰亚胺氧基。此反应可于含有碱的溶剂中，于室温或升高温度(例如，50-100℃(或65-80℃))进行。

用于此反应的溶剂可为丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷(DCE)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、硝基甲烷，或上述溶剂之一与水的混合物，例如，ACN/H₂O或丙酮/H₂O。

用于此反应的碱可为有机碱或无机碱。范例不受限制地包括吡啶、咪唑、铵、单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠。

上述方法的范例使得：式(III)的化合物选自其中R₁是烷基(例如，正戊基)且X是Cl、4-硝基苯氧基或N-琥珀酰亚胺氧基；碱是吡啶或咪唑；且溶剂是DMF、DMSO或DMAC。

术语“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或分支的烃。烷基基团的范例不受限制地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基及正丁基。

术语“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的直链或分支的烃。烯基基团的范例不受限制地包括乙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。

术语“芳基”指6个碳的单环状、10个碳的二环状、14个碳的三环状的环体系。芳基基团的范例不受限制地包括苯基、萘基及蒽基。

术语“杂芳基”指具有一个或多个含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的芳香环的部分。杂芳基部分的范例包括呋喃基、苝基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基及吲哚基。

术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳香族的环状烃部分。环烷基基团的范例不受限制地包括环戊基、环己基及环己烯-3-基。

术语“杂环烷基”指具有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的饱和或不饱和的非芳香族的环状部分。杂环烷基基团的范例不受限制地包括4-四氢吡喃基及4-吡喃基。

此处提及的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基包括经取代及未经取代的部分。取代基的范例不受限制地包括卤基、羟基、胺基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基、脲基、胺甲酰基、羧基、硫脲基、硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基及杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基及杂环基可进一步被取代。

本发明的其它特征、目的及优点由以下的详细说明及权利要求书会变明显。

具体实施方式

本发明涉及一种用以合成5-脱氧-5’-氟胞苷衍生物(特别是卡培他滨)的有效方法，与在此方法中制造的新颖中间物。

为实施此方法，先获得式(II)的5-脱氧-5’-氟胞苷化合物。此化合物可通过于酸或碱中使3，4-O-二乙酰基-5-脱氧-5’-氟胞苷(其合成已于美国专利第5,453,497号案中报导)脱水而制备。例如，在路易斯酸存在下，5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷反应，形成5-脱氧-2，3-O-二乙酰基-5-氟胞苷，然后，将5-脱氧-2，3-O-二乙酰基-5-氟胞苷置于酸性或碱性条件下，以移除两个乙酰基保护基团获得5-脱氧-5’-氟胞苷。见如下的流程1：

流程1