[发明专利]一种苯并咪唑类杂环化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑类杂环化合物及其药学上可接受的盐，尤其涉及一种苯并咪唑类杂环化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。 

背景技术

苯并咪唑类衍生物是一类具有广谱生物活性的化合物，在自然界中，维生素B12的一个组成部分就是5,6-二苯并咪唑，这个发现引起了很多研究者对苯并咪唑类化合物的兴趣。在我们之前的研究中，发现了一系列2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺类化合物对柯萨奇B3病毒有很好的抑制作用（中国专利ZL200410084296.6，CN200810042790.4，CN201010000050.1）。 

由肠道病毒（enteroviruses）引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒（Polio viruses）、柯萨奇病毒（Cosxackie viruses），EHCO病毒（Enteric cytopathogenic human orphan virus）和新肠道病毒（New enteroviruses）等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上，可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。 

因此，本领域的技术人员致力于开发一种合成毒性更小更安全的抗病毒化合物。 

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成毒性小、且安全的新型苯并咪唑类杂环抗病毒化合物。 

为实现上述目的，本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的苯并咪唑类杂环化合物及其制备方法、应用。 

从一个方面看，本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒（Cosxackie viruses）的式(I)所示的苯并咪唑类杂环化合物 

或其药学上可接受的盐； 

其中：R为卤素、烷基、烷胺基、环烷胺基、芳胺基、杂环胺基、芳基、烷氧基、杂环氧基、芳氧基，或杂环基；R₁为4位或5位的杂环基；R₂为氢，或烷基。 

本发明的较佳实施方式中，R为氟、氯、溴、碘、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷胺基、三元环或四元环或五元环或六元环烷胺基、含取代基或无取代基的苯胺基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环胺基、含取代基或无取代基的苯基、C₁～C₁₀烷氧基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环氧基、含取代基或无取代基的苯氧基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环杂环氧组成的组中的任一种； 

R₁为4位或5位的噁二唑基、噻二唑基，或三氮唑基； 

R₂为氢，或C₁～C₁₀烷基。 

在本发明中，所述药物上可接受的盐是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备得到的盐，包括无机碱或有机碱，以及无机酸或有机酸。应当指出，分子式(I)或(II)化合物包括药学上可接受的盐。 

本发明的另一较佳实施方式中，所述药物上可接受的盐为本发明所述的分子式为(I)或(II)的化合物与无机酸或有机酸加合所得的酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；或者由本发明所述的分子式为(I)或(II)的化合物与无机碱或有机碱加和所得的碱盐，如碱土金属盐、有机胺盐中的任一种或其组合。 

本发明的优选实施方案中，所述碱土金属盐选自镁盐或钙盐的任一种或其组合。 

本发明的优选实施方案中，所述有机胺盐选自吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐、二乙胺盐中的任一种或其组合。 

本发明的具体实施方式中，还提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(II)所示的苯并咪唑类杂环化合物 

其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯；