[发明专利]恩替卡韦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及乙肝药物中间体及其制备方法，具体的是恩替卡韦关键中间体亚甲基环戊烷化合物及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦（Entecavir）一种抗病毒（HBV）的处方药，2005年4月由百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）在美国首先上市。化学名称为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮；化学结构式如下：

关于其作为抗病毒药物用途的报道首见US526244；恩替卡韦低剂量药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的报道见CN1310999和CN1658844。JOC1985(50)755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制备方法，关键是通过合成关键中间体环戊烷化合物，而该中间体存在以下问题：

第一、制备方法以非手性的环戊二烯为起始物料，通过使用昂贵的手性配体或手性拆分构建手性基团，此类引入手性基团的效率低，成本高。

第二、在接下来与鸟嘌呤衍生物的反应中收率低，其中JOC1985(50)755，报道的收率仅为27%。

第三、鸟嘌呤开环位置选择及手性选择性较差，开环后存在多个立体异构体混合，即使通过多次柱层析也很难制备高纯度的产物。例如WO980996报道开环产物经过多次硅胶柱分离后得到纯度也仅有92%产物。

第四、开环后的产物在接下来的反应中需进一步对鸟嘌呤上的氨基进行保护，保护反应困难，产物不稳定，即使在硅胶柱上也很容易分解，提纯困难。

第五、CN1747959中还报道了使用硅烷作为羟基的前体，在完成目标分子的基本结构合成之后，使用非常苛刻的氧化条件完成硅烷基团转化为羟基，因而纯度和收率都不高，且需要特殊的树脂来分离。

因此，直接使用此方法制备恩替卡韦工艺复杂，收率低，反应条件苛刻不适合工业化生产。

Tetrahedron59(2003)9013-9018报道了一种合成恩替卡韦中间体亚甲基环戊烷的合成方法，该方法的核心是通过一氯二茂钛打开环氧后与炔键结合得到关环产物，关环收率高达82%。但该方法存在以下问题：

第一、   需使用高毒性的有机锡脱掉葡萄糖的2-位羟基。

第二、   得到环戊烷中间体在脱掉2-位羟基保护基时不可避免4-位羟基也被脱掉，得到的产物需柱层析分离。

第三、   与鸟嘌呤通过Mitsunobu反应时，因9-N和7-N两个位置可以发生亲核进攻，虽然9-N选择性大于7-N，但不可避免得到7-N的反应产物。

因此此方法也不适合工业化生产。

我们通过首次合成式2所示化合物，然后在该条件下关环式1所示恩替卡韦重要中间体，此方法能有效克服上述缺点。

发明内容

本发明中，相关术语定义如下：

单独或与其它基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示由1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己烷。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。

单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R-O-，其中R是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。

 “芳基”是指含有碳原子的单环或稠环双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或者萘基。

“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。

“酰基”是指基团-CO-R，其中R为如上所述的烷基、芳基、芳烷基。

以上所述的芳基，无论是作为基团本身，还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任选地被一个或者多个取代基所取代。当所述的芳基被取代时，所述取代基优先选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基，更优先选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。

本发明的目的在于提供恩替卡韦的中间体及其制备方法。

本发明提供新的合成方法包括：

1.       化合物2与过渡金属三价钛为中心的自由基关环反应制备式1所示化合物。

          

其中：