[发明专利]达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肽类的抗凝血酶抑制剂、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用和抗血栓的作用。

技术背景

当今，血栓性心脑血管疾病已成为威胁人类健康的大敌，动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病是临床上的多发病。临床实验证明，抗凝药物和抗血小板药物联用的治疗效果优于单一药物的治疗。

达比加群酯(Dabigatran Etexilate)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群(Dabigatran)的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物，其为达比加群衍生物，药理实验显示，本发明的化合物I不仅可以通过抑制凝血酶达到抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。因此，本发明的通式(I)化合物，可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。

其中R¹、R²各自独立地代表：C₁～C₈的烷基、苄基或苯基。

R¹优选代表正戊基、正己基或叔丁基。

R²优选代表甲基或乙基。

本发明通式(I)化合物可用下列方法制备：

其中R¹和R²的定义同前。

由化合物II和氯甲酸酯制备化合物III时，可选用的溶剂有四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃与水的混合溶剂或丙酮与水的混合溶剂；优选四氢呋喃与水的混合溶剂。

由化合物III水解制备化合物IV时，所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；优选氢氧化钠。所用的溶剂可以为水、含水醇、含水丙酮；优选含水乙醇。

由化合物IV与2-甲氧基-羟基苯丙烯酸酯制备化合物I时，可用二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缩合剂；优选EDCI和DMAP。反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或任意两者的混合溶剂；优选N，N-二甲基甲酰胺。

其中化合物II的制备可参照文献(J Med Chem.2002，45：1757-1766；中国医药工业杂志.2010，41(5)：321-325)，以3-硝基-4-氯苯甲酸为原料，合成方法如下：

其中a～f为反应条件：a：25％-30％甲胺水溶液；b：二氯亚砜；c：三乙胺，二氯甲烷；d：低亚硫酸钠，50％乙醇；e：羰基二咪唑，无水四氢呋喃；f：①氯化氢，无水乙醇；②碳酸铵，无水乙醇。

药效学试验证明，本发明的通式I化合物不仅可以通过抑制凝血酶到达抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。

以下是本发明部分化合物的药理试验及结果。

一、体外对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性试验

取新西兰兔，普鲁卡因局麻后右侧颈总动脉插管取血。全血按照体积比9∶1与3.8％枸橼酸钠混匀，以转速1000r/min离心5min，取上清液，即为富血小板血浆(PRP)；剩余血液以转速3000r/min离心10min，得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调零，以PRP为血小板供体，分别取200μLPRP，与溶媒对照组、各浓度阳性对照组及受试药组混合，37℃温育1min后，分别加入15U/mL的Thr 20μL，利用SC-2000血小板聚集仪描记血小板聚集曲线，观察10min内血小板最大聚集率(MAR)，按仪器说明书操作测定血小板聚集率。

试验结果：