[发明专利]一种注射用地西他滨及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用地西他滨及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点，发病率为（10～12）/10万人，男女之比为2：1，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％～70％。MDS的发病机制较为复杂，是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。临床表现以全血细胞减少、骨髓病态造血和向白血病（AL）进展的高风险为特征，主要表现为贫血、发热、出血（包括齿粘膜及下出血等）、感染、浅表淋巴结肿大等症状。

在人类的恶性肿瘤中，DNA甲基化的改变是普遍的异常现象，DNA 甲基化的修饰参与肿瘤形成。地西他滨是一种低甲基化因子的药物，为2’-去氧胞苷的类似物，氮原子取代了杂环5位上的碳。1968年首次发现了地西他滨的抗白血病的活性。在首次合成后数年，地西他滨抑制DNA甲基化的作用引起了人们对它的新一轮的兴趣。地西他滨是去甲基化治疗白血病的代表性药物，肿瘤抑制基因的启动被甲基化后抑制其基因的表达，地西他滨可使启动子去甲基化，恢复肿瘤抑制基因表达，通过抑制DNA甲基转移酶促进DNA的低甲基化使得细胞发生分化或凋亡，从而修复正常基因的功能。

地西他滨在国外的原发厂家为MGI Pharma INC，1999年3月8日，美国FDA批准注射用地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见病用药地位，2003年2月14日，欧盟也批准该药用于治疗MDS的罕见病用药地位。作为新型DNA去甲基化的抗肿瘤药，地西他滨对MDS具有确切的疗效和安全性，能有效延长MDS患者的生命，提高患者的生活质量。

地西他滨在水中容易降解，为解决地西他滨在水溶液中的降解问题，美国专利 US20060128653 公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，利用包合技术避免地西他滨与水接触发生降解。然而，环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。另有研究将地西他滨制成无水注射液，利用甘油、丙二醇或聚乙二醇作为注射剂的溶剂，从而避免地西他滨与水接触。但有机溶剂作为注射剂注入血液中，无疑增加了毒副作用。

专利 CN101584670A 公开了在配置过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，再进行过滤冻干制备地西他滨粉针，同样采用了有机溶剂叔丁醇，存在安全性隐患。专利 CN101361718A 将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和 /或 pH调节剂的注射用水混溶，过滤，冻干制备地西他滨注射剂，同样采用了有机溶剂，并最终控制有机溶剂残余量在 1％以内，但是残存的有机溶剂也必然会对人体造成伤害。专利 CN101637458 公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装实现最大限度降低地西他滨的水解，但是并未对 pH 调节剂的种类和用量进行优化和筛选。

上述技术无论是采用环糊精包合、有机溶媒冻干或者低温控制，均带有毒副作用和局限性，且国内目前没有可供注射用的叔丁醇、甲醇，这也是国内迟迟未有自己产品上市的主要原因。

地西他滨在血液中没有蓄积。地西他滨在体内的表观分布容积Vd为75.8L·m^-2，血浆清除率CL为122L·h^-1·m^-2，消除半衰期tl/2为0.58h。地西他滨的推荐剂量为15mg/m²，持续静滴3小时以上，每8小时重复一次，连续3天。上述周期每6周重复一次。较短的半衰期，频繁的给药，这无疑给病人临床用药带来了痛苦，造成了生活不便。

发明内容

为克服现有技术的不足，提高地西他滨的稳定性，延长体内药效，减少病人频繁用药的痛苦，本发明通过大量的试验获得了一种注射用地西他滨，其为一种含有地西他滨的载药微球，并提供了一种制备注射用地西他滨的方法。

这里的术语“微球”是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系，可以将药物包裹在可生物降解的载体材料中，药物随着载体材料的溶蚀逐渐释放，可以使体内药物浓度长时间维持一定的水平，起到长效缓释的作用，减少用药次数，增加病人顺应性。

本发明的目的是这样实现的：

一种注射用地西他滨，该制剂为皮下注射微球，由0.05~0.15重量份的地西他滨、0.1~0.5重量份的明胶和1~10重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)组成。