[发明专利]一种阿法骨化醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及阿法骨化醇的分离纯化的制备方法，属药物合成领域。（有机化合物合成技术领域）

背景技术

阿法骨化醇，化学名：9，10-开环胆甾-5Z，7E，10（19）-三烯-1a，3b-二醇。化学式为：

阿法骨化醇是维生素D类化合物中的脂溶性甾醇，是一类参与钙、磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。阿法骨化醇是维生素D₃在体内经肾脏的1α-羟化酶作用转变而来的活性维生素D。

阿法骨化醇具有治疗绝经后妇女及中老年性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下、维生素D₃依赖性佝偻病、肾性骨营养不良以及用于由肾衰竭等多种肾脏病引起的肾源性佝偻病、肾性骨质病变、甲状旁腺功能减退等作用（Kanis JA, Kidney International, 1999, V.56 Suppl 73, S77-81., Hauselmann HJ, Rizzoli R, Osteoporosis international, 14, 2-12）。此外，阿法骨化醇对继发性骨质疏松，尤其是肾上腺皮质类固醇诱导的骨质疏松症及器官移植术后的骨质丢失的治疗有重要作用。进而，阿法骨化醇近来被发现可以显著减少心脏、肺及肝脏移植术后继发性的骨质流失。

阿法骨化醇性质不稳定，对光、热、空气均很敏感，尤其是在反应过程中容易产生一个反式异构体，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。阿法骨化醇的合成方法，文献已经报道了几种方法（Paaren HE, Deluca HF, schnoes HK.Direct C(1)Hydroxylation of Vitamin D₃ and Related Compounds [J].Org Chem 1980,45(16):3253-3258; DeLuca, Method for preparing 1a-Hydroxyvitamin D compounds. US 4554106. 1985.11.19）。文献所述方法不尽相同，但都存在收率低，分离纯化困难的问题。

根据阿法骨化醇的性质，常用的分离方法有气相色谱法及液相色谱法。气相色谱法有分离效率高、灵敏度高、分析速度快的优点，但不适合分析高沸点有机物、高分子和热稳定性差的化合物，阿法骨化醇对热不稳定，故不适合用此方法。液相色谱法又分毛细管电泳法、平面色谱法和柱色谱法。毛细管电泳法分离效果好，分离所得物干净、污染小且成本低，但其通道细，分离样品少，且阿法骨化醇没有明显正负极，故亦不适合阿法骨化醇分离。平面色谱法中薄层色谱法较适合阿法骨化醇分离，薄层色谱法有上样量较大、分离时间短的优点，且其所用仪器简单，操作方便，样品预处理简单，但分离效果差，误差大，立体异构体分不开，且分离后的回收步骤繁杂，其过程中样品损失量大。柱色谱法常用的有中压液相色谱法和高效液相色谱法，中压液相色谱法相对简单，上样量大；但其分离效果差，色谱柱只能用一次，装柱操作复杂，分离时间长，且难以解决复杂混合物的分离。高压液相色谱法适用于高沸点不易挥发的、受热不稳定易分解的、分子量大的有机化合物；其灵敏度高，故分离效率高，分离速度快，且不受样品的挥发性和热稳定性的限制，在室温条件下即可进行分离，不需要高柱温，样品经过色谱柱后不被破坏，可以收集单一组分，分离纯化效果好，分离后样品纯度高，色谱柱亦可反复使用，免去了装柱的麻烦；其缺点是分离样品量小，故生产周期长，且使用多种溶剂作为流动相，分离成本较高，又易引起环境污染，不适合大生产（于世林.高校液相色谱方法及应用.北京：化学工业出版社，2000）。

综上所述，现有的分离方法都存在一定的局限性，使生产量低，周期长，收率低，且难以有效获得阿法骨化醇纯品，应设计一条更合理，成本低，符合工业化生产的制备方法。本发明中以维生素D₃为原料药，通过化学分离（Diels-Alder反应）与物理分离（HPLC分离纯化）相结合的方法而得高纯度的阿法骨化醇。

发明内容

本发明的目的是针对现有制备技术的不足，提供一种产率良好，产物纯度较高的制备阿法骨化醇的新方法。本发明通过化学分离（Diels-Alder反应）与物理分离（HPLC分离纯化）相结合的方法而得高纯度的阿法骨化醇。

本发明通过如下方法实施：以维生素D₃为原料，利用Diels-Alder反应除去大部分化学反应后生成的反式异构体杂质，最后经制备型高压液相色谱纯化即得高纯度的阿法骨化醇。