[发明专利]醋酸乌利司他的共晶及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，提供醋酸乌利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮式（Ⅰ）的一类共晶及其制备方法，以及含有上述共晶的药用制剂。

背景技术

2009年5月,欧盟批准了一种新型紧急避孕药醋酸乌利司他,该药不仅获准可在无保护性交或避孕失败后120h(5d)内服药,且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降。醋酸乌利司他是迄今全球范围内获准可在无保护性交或避孕失败后120h内用药的第一种口服紧急避孕药,具有能较左炔诺孕酮预防更多意外妊娠的潜在益处。

目前文献CN100354300C公开了醋酸乌利司他有两种晶型，其中一种是异丙醇半溶剂化物，熔点（DSC）约156℃，另外一种晶型熔点（DSC）约189℃。

目前报道的两种晶型其中异丙醇半溶剂化物，含有大量的异丙醇，不适合直接作药用，只是纯化过程中的一个中间体形式，另外一种熔点（DSC）189℃的晶型，我们在做研究时发现，与制剂辅料硬脂酸镁混合后，会发生晶型转变现象，影响制剂质量的稳定性，而硬脂酸镁是常用的药用辅料。

药物共晶是最近几年才兴起的一个药物分支领域，药物形成共晶后会有很多优点，如增加药物晶型的稳定性，活性药物成分与共晶配体之间形成氢键后，其结构中可与水分子形成氢键的基团被占用，从而阻碍了药物与水之间的作用，降低了药物的吸湿性，也可以防止具水解可能性的药物的降解；醋酸乌利司他的共晶形态目前还没有文献报道。

发明内容

本发明提供一种醋酸乌利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮式（Ⅰ）的共晶。本发明同时提供上述共晶的制备方法。

本发明还提供一种药用制剂，含有上述共晶。

本发明是基于现有技术的不足，以长碳链脂肪酸或长碳链脂肪酸形成的盐为共晶配体,开发出热力学稳定的醋酸乌利司他共晶。这种共晶在制剂过程中晶型稳定，特别是与药用辅料硬脂酸镁相混时，晶型不会转变；醋酸乌利司他共晶的特征是：以长碳链脂肪酸或其盐为配体形成共晶，形成共晶后，其熔点（DSC, 10K/min）会升高至196～209℃， DSC检测呈单峰。醋酸乌利司他共晶可以作为原料药制成制剂。

长碳链脂肪酸或长碳链脂肪酸形成的盐，指常温常压下呈固体形态的长碳链脂肪酸或其盐，优选碳原子数为十二至二十二，更优选硬脂酸（十八烷酸）、棕榈酸（十六烷酸）、花生酸（二十烷酸），盐的形式优选硬脂酸镁、硬脂酸钙。

长碳链脂肪酸或长碳链脂肪酸形成的盐与醋酸乌利司他混合后就能自动、缓慢地产生共晶，但优选醋酸乌利司他与配体在溶剂中混旋或溶清后重结晶的方式制备。

长碳链脂肪酸或长碳链脂肪酸形成的盐作为配体时的使用量优选醋酸乌利司他重量的2～10%。

由此可以理解本发明提供了一种醋酸乌利司他的共晶，其物性比醋酸乌利司他更稳定，可以作为药用，在制剂生产与储存过程中不会发生晶型的转变，保持制剂晶型的稳定，是制剂质量稳定的必要条件，本发明共晶的制备方法简便易行，容易实现大规模的工业化生产，并具有了极大的商业应用价值。

以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。

附图说明

图1为实施例1所得醋酸乌利司他共晶的DSC图

图2为实施例1所得醋酸乌利司他共晶的X-衍射图

图3为实施例2所得醋酸乌利司他共晶的DSC图

图4为实施例2所得醋酸乌利司他共晶的X-衍射图

图5为实施例3所得醋酸乌利司他共晶的DSC图

图6为实施例4所得醋酸乌利司他共晶的DSC图

图7为实施例11醋酸乌利司他与药用辅料硬脂酸镁相容性实验的DSC图

图8为实施例11醋酸乌利司他共晶与药用辅料硬脂酸镁相容性实验的DSC图

具体实施方式

实施例1

醋酸乌利司他50g，2.5g硬脂酸，加至500ml的无水乙醇中，加热至70℃~80℃，溶清，加入水1000ml，析出固体，80℃搅拌20分钟，过滤，适量热水洗涤；干燥，得到白色固体50克。熔点检测：198～202℃；DSC（10K/min） 202.79℃如图（1），XRPD如图（2）。

实施例2