[发明专利]獐牙菜苦苷及其苷元的医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，特别是涉及一种獐牙菜苦苷及其苷元的医药用途。

背景技术

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）位于肝窦周间隙（Disse间隙）内，紧贴着肝窦内皮细胞（sinusoidalendothelialcells,SEC）和肝细胞。其形态不规则，胞体呈圆形或不规则形，常伸出数个星状胞突包绕着肝血窦。正常情况下肝星状细胞处于静止状态。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型。激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌以胶原为主的细胞外基质（ECM）参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。这两类变化最终奠定了肝纤维化、门静脉高压症发病的病理学基础。

獐牙菜苦苷（Swertiamarin）是一种天然的环烯醚萜类的成分，存在于木犀科、龙胆科和茜草科等双子叶植物中，其化学名为：[4aR-(4aα,5β,6α)]-5-Ethenyl-6-(β-D-glucopyranosyloxy)-4,4a,5,6-tetrahydro-4a-hydroxy-1H，3Hpyrano[3,4-c]pyran-1-one；其分子量为374.34；分子式为：C₁₆H₂₂O₁₀。獐牙菜苦苷苷元是脱掉葡萄糖后的苷元。獐牙菜苦苷具有保肝、解毒、降酶、减轻肝脾肿大、增强肝区巨噬细胞的吞噬功能等作用。

发明内容

本发明首先提供了一种结构式（Ⅰ）的环烯醚萜类化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备防治肝纤维化和肝硬化药物中的应用，其中结构式（Ⅰ）为：

其中R选自羟基或葡萄糖基。

本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分（例如，胺基）与具有相反电性的带负电荷（例如，三氟醋酸）形成；或者由化合物中带负电荷的部分（例如，竣基）与正电荷（例如，钠、钾、钙、镁）形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式（Ⅰ）的环烯醚萜类化合物的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式（Ⅰ）的至少一种化合物或其盐。

较优选的，本发明的上述化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药是作为唯一的原料药应用于制备防治肝纤维化和肝硬化的药物中。

本发明的结构式（Ⅰ）的环烯醚萜类化合物可通过本领域的常规方法如醇提、层析等从獐牙菜等植物中提取获得，亦可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本发明的环烯醚萜类化合物的结构式如下：

本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

合成化学改造、保护官能团方法学（保护或去保护）对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。