[发明专利]一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及水凝胶领域，更具体地，涉及一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质的制备方法。

背景技术

    水凝胶贴剂基质是采用亲水性高分子材料、保湿剂、交联剂等与药物混合而形成的三维空间网状充水交联体结构，其间充满的溶剂不能自由流动，表现出弹性或粘弹性的半固体性质。药物分子均匀分散或溶解在凝胶体系中，会与溶剂或高分子化合物产生一定的相互作用，从而达到高载药量、缓释、控释的目的。但由于药物分子在凝胶基质中是均匀分布，所以在释放过程中表现为：初期发生突释，后期释放浓度过小而达不到治疗效果。而国际上最新经皮给药凝胶基质的设计包括以下几方面：一是采用两种或以上的高分子形成互穿网络水凝胶，实验表明具有互穿网络结构水凝胶的透皮释放时间比单组份凝胶长；二是具有温度、PH值、离子强度等响应的智能凝胶用于控释缓释药物；三是将具有缓控释作用的微球或纳米纤维混入凝胶基质中，从而达到调节药物释放速率的目的。目前大部分工作集中在延长释放时间或响应释放上，而释放量随时间减少的问题还没能完全解决。而梯度水凝胶设计的目的正是使得释药量在相当一段时间内实现稳定释放，采用梯度水凝胶用于经皮给药还未见报道。

    通常梯度材料的制备方法有：微流体技术、电纺纳米纤维支架诱导梯度矿化和梯度仪。以上方法都依赖于一定设备的搭建，前期投入较高。

发明内容

本发明采用离心方法达到交联剂梯度分布，从而得到梯度交联的水凝胶。该设计巧妙，方法简单易行。

    为得到上述效果，本发明提供.一种具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S1. 配制天然多糖水溶液，加入不溶于水的钙盐粉末（要求颗粒均匀，粒径在微米级以下），搅拌均匀，倒入模具中，并置于恒温恒湿箱中，

S2. 在磨具中加入葡萄糖酸内酯溶液，搅拌，

S3. 将步骤S2所得的模具放入带控温的离心机离心，静置，得水凝胶；

S4. 将步骤S3所得水凝胶脱模，浸泡于药物溶液中，即得。

    所述的钙盐为干燥的不溶于水的纳米级的颗粒。

    所述的葡萄糖酸内酯与钙盐中钙离子的摩尔比为4:5。

    所述的离心的转速为500~5000r/min, 时间为5~30分钟，温度为5-30°。

所述的离心的转速转速为500r/min, 时间为5分钟，温度5°C。

    所述的离心的转速转速为5000r/min, 时间为50分钟，温度30°C。

所述的浸泡，时间为18~36小时。

本发明所要解决技术问题是提供一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质制备方法。根据浓度梯度储药库的设计思想，该水凝胶基质的交联密度延轴向呈梯度分布，从而使凝胶中药物浓度延轴向从上到下随着交联密度的减小而增大。具有释放速率稳定、制备简单和投入成本低的特点。

本发明的一种具有梯度药物浓度的水凝胶是由天然多糖为基质原料，不溶性钙盐为交联剂前体和助剂一起作为原料配方。所述的天然多糖为羧甲基天然多糖及其衍生物，优选为海藻酸钠，羧甲基纤维素；天然多糖水溶液中天然多糖的质量分数为1%~5%。所述的不溶性钙盐可以是羧基磷灰石，碳酸钙等。所述的助剂是葡萄糖酸内酯。优选地，钙盐粉末的用量为：每1~3g天然多糖中添加0.1~0.3g钙盐。

本发明所述的药物可以是用于抗菌、抗风湿、抗肿瘤、治疗痛风或镇痛等亲水性药物。优选地，所述的药物可以是秋水仙碱，磺胺嘧啶钠等小分子水溶性药物（其中磺胺嘧啶钠之类的碱性药物，由于静电吸附作用载药量更大）

所述的药物轴向梯度分布是指凝胶贴剂中药物从与皮肤接触的面往上逐步增大，从而在下层药物释放后，上层药物渗透到下层补充，实现一定时间内恒定的药物释放量。

本发明提供的水凝胶具有沿着轴向的梯度交联密度，因此沿着轴向表现出梯度的电荷分布、力学强度、溶胀率和孔径，并且该水凝胶的梯度可调控。从而实现药物在凝胶中呈浓度梯度负载，适用于作为药物梯度缓释的经皮给药贴剂基质。

附图说明

图1 具有梯度药物浓度的水凝胶制备过程示意图。

图2 凝胶延轴向不同层次的剪切模量。

图3凝胶延轴向不同层的溶胀率。

图4空白水凝胶。

图5载模型药物亚甲基蓝的水凝胶，黑白图。

图6载模型药物亚甲基蓝的水凝胶，彩图。

图7 载亚甲基蓝凝胶延轴向不同层的药物浓度

具体实施方式