[发明专利]抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法技术领域。

背景技术

全球范围内，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的感染率约为3%，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我国的HCV感染者约4000万，其中69%为I型感染(以Ib型为主)。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）和利巴韦林（RBV）联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50%的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美国FDA批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗成人慢性丙型肝炎。

Boceprevir（结构如上）是由美国先灵葆雅公司开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂，是对一种具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究表明，对于既往未经治疗的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Boceprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒学应答率。

Boceprevir的合成策略主要有两种，专利WO 02/08244 A2及J.Med.Chem.2006,49,6074-6086报道了三个片段经两次缩合一次水解最后氧化侧链羟基得到Boceprevir的合成策略。具体如下：

专利WO2008/079216报道了先氧化侧链羟基再缩合的Boceprevir的合成策略，具体如下：

其他相关的专利或文献均是在以上两种合成策略的基础上进行的优化与改进（具体可参见US2004/018914,US2006/043950,US2007/025804等）。但是现有的合成方法均存在一个同样的问题：由于各中间体的结构中均不存在明显的发色基团故反应检测和中间体控制较为麻烦。另外策略一缩合步骤中存在裸露的羟基，必然会导致副反应发生，实际操作的过程中也正是如此。本发明的发明人通过在某一中间体中引入取代或未取代的苄基成功的解决了检测困难以及缩合步骤副反应的问题，同时考虑到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。

发明内容

本发明的目的就是解决上述现有合成Boceprevir方法中存在的问题，提供一种新的中间体化合物，可以简便高效的制备Boceprevir或该类化合物。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

如下的通式化合物D：

R为苯环的任意位置取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。

上述的新通式化合物D，可以用于制备具有如下结构的丙型肝炎（HCV）蛋白酶抑制剂Boceprevir

式D的化合物可经下面所示两种反应途径制得Boceprevir：

方法一：

a）在有机溶剂中，碱存在条件下，下式化合物D与氯甲酸乙酯反应后直接与浓氨水反应得到

b）化合物E在有机溶剂中，酸性条件下脱除保护基得到

c）在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使下式化合物G-1与化合物F缩合得到式1

d）将化合物1氢化还原得到化合物2，然后氧化即得最终目标产物Boceprevir

其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基，A为酸根。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。