[发明专利]4、4-双烷基哌嗪有机酸铵化合物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种预防和治疗阳痿的4、4-双烷基哌嗪有机酸铵化合物及其制备方法和用途，属于药物技术领域。

二、背景技术

阳痿病发病率非常高，在40岁以上的男性中大约有50％以上的人患有此病证，特别是不良的生活习惯，如喝酒、抽烟、睡眠障碍，缺乏锻炼者，发病率更高。另外病理原因，许多慢性病如糖尿病、高血压、高血脂、心脏病等均能诱发不同程度的阳痿。随着人口老龄化以及工作、就业等压力增大，竞争加剧，其阳痿的发病率也逐年增加，并正在向低龄化方向发展，解除阳痿患者的痛苦，改善人们特别是老年患者的生活质量，是为一种迫切需要。现在已经上市的药物主要是西地那非、伐地那非等，但这些药物的生物利用度不高，毒性大，副作用多且大，特别是对头部的副作用大，药物作用时间短等缺点，人们需要更安全更有效的药物，所以开发新的药物意义重大。

三、发明内容

本发明是在本人前一发明基础上的进一步的发明创造。

根据西地那非的药物代谢动力学机理，分析其结构和代谢关系，增加西地那非分子结构中的哌嗪的4-位基团的位阻作用，在哌嗪的4-位基团附近引入障碍基团，稳定易变部位，期望减慢药物在体内的代谢速度，提高药物生物利用度；另一方面在该位置形成4、4-双烷基哌嗪有机酸铵化合物，可以提高分子结构中的哌嗪的4-位基团的位阻作用，同时具有前药功能，还能增加药物本身的水溶性，期望提高药物的疗效，延长药物作用时间，减少药物副作用特别是对头部的副作用，降低药物的毒性。本发明在卤化哌嗪鎓的基础上，把卤化基团变为有机酸根基团，进一步改善化合物的脂水分配因数，期望获得更好的药物。这一思路，一般情况下，人们没有考虑。本发明根据这一指导思想，公开了一种预防和治疗阳痿的4、4-双烷基哌嗪有机酸铵化合物，且本发明所公开的化合物的抗阳痿作用明显优于西地那非。

式(I)化合物或式(I)化合物的构型异构体或其溶剂合物或其前药：

式(I)

其中R₁、R₂分别为C₁-C₆烷基或取代烷基；

R₃、R₄分别为H，或C₁-C₃烷基；R₃、R₄分别为烷基时，互为顺式或反式；

R5为C1-C3烷基或取代烷基；

W^-为R₆COO^-或R₆SO₃^-或氨基酸根；

R₆为C₁-C₆烷基或取代烷基或芳香基或取代芳香基或稠环芳香基或杂环芳香基。

本发明式(I)化合物所优选的化合物具有如下式(II)所示的结构：

式(II)

其中R₁、R₂分别为C₁-C₆烷基或取代烷基；

R₃、R₄分别为H，或C₁-C₃烷基；R₃、R₄分别为烷基时，互为顺式或反式；

R5为C1-C3烷基或取代烷基；

X为O或S；

W^-为R₆COO^-或R₆SO₃^-或氨基酸根；

R₆为C₁-C₆烷基或取代烷基或芳香基或取代芳香基或稠环芳香基或杂环芳香基。

优选的式(II)化合物为：

1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-4，4-二甲基哌嗪苯磺酸铵；

1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-4，4-二乙基哌嗪苯磺酸铵；