[发明专利]一种可促口服吸收的积雪草酸脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种能够增加肠道药物吸收，提高口服生物利用度的积雪草酸脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

积雪草为伞形科植物积雪草Centella asiatica（L.）Urban.的干燥全草或带根全草，具有清热利湿、解毒消肿之功效（张蕾磊,等.积雪草化学成分研究[J].中草药,2005,36（12）：1761-1763.）。积雪草酸(Asiatic Acid)是积雪草有效成分之一，属五环三萜酸，具有治疗皮肤创伤以及抗肝、肾纤维化等作用，常用于与美化皮肤相关的疤痕治疗（陈军,等.积雪草酸及其衍生物的生物活性研究概况[J].中草药,2006,37(3):458-460.）。积雪草酸的胃肠道吸收差，口服生物利用度低。文献报道，大鼠口服积雪草酸（1.25mg），血药峰浓度（Cmax）远远低于静脉注射（约为1/60），人口服积雪草酸（12mg）后，Cmax仅为0.098μg·ml^-1，0-12h曲线下面积(AUC_0-12h)为0.61±0.25μg·h·mL^-1（Chasseaud L. F.,et al.The  metabolism of Asiatic Acid,Madecassic Acid and Asiaticoside in the Rat[J]. Drug Res.,1971,21:1379-1384；Rush W. R.,et al.The comparative steady-state bioavailability of the active ingredients of madecassol[J].Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1993,18(4):323-326.)。

积雪草酸尽管具有良好的生物活性，但在水中溶解度极小，肠道吸收较差，这给口服给药带来一定困难。人们一直致力于改善积雪草酸的肠道吸收，如刘英等通过将积雪草酸经化学结构修饰制成水溶性积雪草酸氨基丁三醇盐，再制成微乳、微乳软胶囊、气雾剂、硬胶囊及片剂等制剂，虽然积雪草酸的口服生物利用度有所增加（专利申请号：CN 102755333 A；CN 102755328 A ；CN 102755329 A；CN 102755331 A；CN 102755332 A），但由于积雪草酸的化学结构已经改变，安全性和疗效是否变化有待进一步确证。

现代制剂技术可以改善药物的口服吸收，张大平等采用自乳化技术，得到积雪草酸乳滴，灌胃给药后，血药浓度较原料组明显提高（专利申请号：CN 102784096 A），但处方中需加入大量的乳化剂、助乳化剂及抗氧化剂等辅料，可能存在安全隐患，而且自乳化所形成的乳滴大小易受胃肠道条件的影响，从而影响吸收。

脂质纳米粒是以脂质材料为载体经一定的制剂工艺构建而成，如固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles,SLN）以及改变脂质材料中液态脂质的比例所制成的纳米结构脂质载体（Nanostructured Lipid Carriers,NLC）。该类脂质纳米粒主要具有以下特点：1）口服后，在胃肠道可经淋巴通道吸收进入体循环，该吸收旁路途径可避免肝脏的首过效应，减少药物损失(Hussain N.,et al.Recent advances in the understanding of uptake of microparticulates across the gastrointestinal lymphatics[J]．Adv. Drug Deliv. Rev．,2001,50：107-142.)。2）由于脂质纳米粒的结构与细胞膜结构的相似性，具有增强细胞膜通透的能力。3）带负电荷的纳米粒，具有良好的生物粘附特性（Jung T., et al. Biodegradable nanoparticles for oral delivery of peptides:is there a role for polymers to affect mucosal uptake？[J]. Eur. J. Pharm. Biopharm.,2000,50(1):147-160.），可延长载药粒子在吸收部位的停留时间，增加吸收，提高生物利用度。

经检索，目前尚无积雪草酸脂质纳米粒改善肠道吸收的专利申请或文献报道。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种积雪草酸脂质纳米粒及其制备方法。