[发明专利]免疫原性组合物

说明书

本申请是申请号为“200680023334.4”，发明名称为“免疫原性组合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含缀合到载体蛋白上的细菌荚膜糖，尤其是那些脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)糖。其还涉及包含这样的糖缀合物的疫苗和疫苗试剂盒、制备所述免疫原性组合物和疫苗的方法以及本发明疫苗和免疫原性组合物在治疗中的用途。其还涉及使用糖缀合物来抗感染的免疫方法以及糖缀合物在制备药物方面的用途。

脑膜炎奈瑟氏球菌是革兰氏阴性人感染性病原体，其能够引起细菌性脑膜炎。以有机体的荚膜多糖为基础，脑膜炎奈瑟氏球菌的十二个血清群已经得到了鉴定(A，B，C，H，I，K，L，29E，W135，X，Y和Z)。血清群A(MenA)是导致撒哈拉以南非洲地区的流行病的最常见原因。血清群B和C是导致发展中国家的大多数情况的原因，剩余的情况是由W135和Y引起的)。

包含缀合到载体蛋白上的脑膜炎奈瑟氏球菌糖的免疫原性组合物是本领域已知的；载体蛋白具有将T细胞非依赖型多糖抗原转化为能够引发免疫记忆应答的T细胞依赖型抗原的已知作用。例如WO02/58737公开了一种含有纯化的荚膜多糖的疫苗，所述纯化的荚膜多糖来自于脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A、C、W135和Y并且是缀合到载体蛋白上的。然而，该申请教导，所有的多糖必须基本上以同样的方式(通过相同的连接基连接到相同的蛋白载体上)进行缀合。

仍存在对开发改善的抗奈瑟氏脑膜炎缀合疫苗的需要。本发明涉及提供一种脑膜炎球菌多糖缀合疫苗，其中可以设计每种多糖的缀合方式(而不是统一的)以获得有效的组合疫苗。特别地，使用连接分子将某些脑膜炎球菌缀合到它们的蛋白载体上而同时其它的脑膜炎球菌进行直接缀合是有利的。以这种方式，可以将那些是次好的免疫原的多糖通过连接物提供给免疫系统，而那些是非常好的免疫原的多糖则可以被直接地缀合以使得它们不会控制对组合物的免疫应答。

因此，本发明的一个方面提供了一种包含至少2种不同脑膜炎奈瑟氏球菌荚膜糖的免疫原性组合物，其中一种或多种所述糖选自由通过连接物缀合到载体蛋白上的MenA、MenC、MenY和MenW组成的第一组，而一种或多种不同的糖选自由直接缀合到载体蛋白上的MenA、MenC、MenY和MenW组成的第二组。

例如，在MenAC疫苗中，MenA可以通过连接物缀合而MenC可以直接地缀合。在MenCY疫苗中，MenC可以通过连接物缀合而MenY可以直接地缀合。在MenACWY疫苗中，MenA可以通过连接物缀合而MenCWY可以直接地缀合，或者MenAC可以通过连接物缀合而MenWY可以直接地缀合。

对于含有缀合到相同载体上的多种糖的组合疫苗来说，一个值得考虑的问题是载体的免疫抑制作用：可能使用了太多的载体从而可能抑制了免疫应答。用统一的方法缀合载体将向免疫系统呈现相似的B-和T-细胞抗原表位的混合。然而，如果一种糖和另一种糖的缀合发生在载体蛋白内的不同化学基团上，则蛋白载体在怎样将它们自身呈现给免疫系统方面可能会有某种程度的不同。

因此，在本发明单独的实施方案中提供了一种包含至少2种不同糖的免疫原性组合物，所述糖是分别缀合到同类载体蛋白(例如破伤风类毒素)上的，其中一种或多种糖是通过蛋白载体上的第一类化学基团缀合到载体蛋白上的，一种或多种糖是通过蛋白载体上的第二类(不同的)化学基团缀合到载体蛋白上的。

第一和第二类化学基团可以存在于蛋白载体中在蛋白载体的互相排斥的第一和第二系列氨基酸(例如一个系列中的某些天冬氨酸/谷胺酸残基和第二系列中的某些赖氨酸残基)上。例如可以将一种糖缀合到载体上的羧基上，而将另一种糖缀合到氨基上。这样的缀合可以包括每种不同缀合物的在单独的B-和/或T-细胞抗原表位上的缀合。

例如在MenAC疫苗中，可以将MenA连接到载体蛋白上的第一类化学基团(例如羧基)上，而将MenC连接到第二类(例如氨基)上。在MenCY疫苗中，可以将MenC连接到载体蛋白上的第一类化学基团(例如羧基)上，而将MenY连接到第二类(例如氨基)上。在MenACWY疫苗中，可以将MenAC连接到载体蛋白上的第一类化学基团(例如羧基)上，而将MenWY连接到第二类(例如氨基)上，或者可以将MenA连接到载体蛋白上的第一类化学基团(例如羧基)上，而将MenCWY连接到第二类(例如氨基)上。

根据本发明更进一步的方面，其提供了一种使人宿主对由脑膜炎奈瑟氏球菌引起的疾病具有免疫性的方法，其包括向宿主给药以免疫保护剂量的本发明免疫原性组合物或疫苗。