[发明专利]一种多官能团聚环氧乙烷-b-脂肪族聚酯嵌段共聚物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多官能团聚环氧乙烷-b-脂肪族聚酯嵌段共聚物及其制备方法与应用。

背景技术

在药物控制释放领域，两亲性高分子形成的胶束载药体系由于其核壳结构而具有独特的优势：1)胶束的疏水内核能够增加药物的溶解度，同时保护药物的活性；2)能够通过控制聚合物的化学结构调控胶束的核壳结构，从而达到控制药物释放的目的；3)胶束的纳米尺寸使其能够在肿瘤部位停留从而具有被动靶向作用。(Xiao，L.et a1.Role of cellular uptake in the reversal of multidrug resistance by PEG-b-PLA polymeric micelles.Biomaterials2011，32，5148.)

脂肪族聚酯-b-聚环氧乙烷两亲性嵌段共聚物是药物控制释放中最常见的嵌段共聚物，其中聚环氧乙烷(PEO)具有良好的生物相容性以及水溶性，而作为疏水嵌段的脂肪族聚酯多选用生物相容性良好并可临床应用的聚合物如聚己内酯(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)或者它们的共聚物如聚己内酯-co-聚丙交酯(PCL-co-PLA)、聚乙交酯-co-聚丙交酯(PLA-co-PGA)等在人体体内可降解的无规共聚物。(Patil，Y.B.et al.Single-step surface functionalization of polymeric nanoparticles for targeted drug delivery.Biomaterials2009，30，859.)

聚合物链上的官能团对聚合物载药体系具有重要的意义。通过这些官能团连接具有靶向功能的分子如叶酸或者多肽等可以赋予胶束载药系统靶向功能；连接荧光素、核素等分子可以实现胶束在体内释放过程的实时跟踪。高分子载药体系所涉及的功能化都需要聚合物上的活性官能团作为反应位点来实施，比较常用的官能团主要有胺基、羧基、叠氮等基团。

迄今为止，对脂肪族聚酯-b-聚环氧乙烷嵌段聚合物的官能团修饰主要集中在PEO嵌段的末端，因而每条共聚物分子链上仅有一个官能化的位点。如果在聚合物的侧链上引入基团，并通过改变重复单元的数目，则可以调控每条聚合物分子链上的官能团的数目。目前亲水链段功能化的两亲性嵌段共聚物已经引起了研究人员的极大兴趣。获得多功能团聚合物的方法是通过已经官能化的单体进行聚合反应来实现的。虽然合成路径简单，但实际反应过程中存在单体合成困难、共聚物收率低、官能团影响聚合等因素等问题，限制了这个方法的推广和应用。(Katz，J.S.et al.Modular Synthesis of Biodegradable Diblock Copolymers for Designing Functional Polymersomes.Journal ofthe American Chemical Society2010，132，3654.)

发明内容

本发明提供了一种亲水链段侧链带有叠氮基团的脂肪族聚酯-b-聚(环氧乙烷-co-叠氮基环氧丙烷)两亲性嵌段共聚物及其制备方法。

所述两亲性嵌段共聚物的结构式如式I所示：

式I中，所述APE代表脂肪族聚酯，尤其代表经FDA批准可在人体内安全使用的可生物降解的脂肪族聚酯；具体可为下述至少一种单体形成的均聚物或至少两种单体形成的共聚物：己内酯(CL)、丙交酯(LA)和乙交酯(GA)，所述丙交酯包括消旋丙交酯、左旋丙交酯及右旋丙交酯。

式I所示两亲性嵌段共聚物中，疏水嵌段为PCL、PLA、PGA或者它们的无规共聚物等脂肪族聚酯，亲水链段为侧链为叠氮基团的PEO聚合物。

所述两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1,500-600,000，其中脂肪族聚酯链段的数均分子量为1,000-500,000，聚(环氧乙烷-co-叠氮基环氧丙烷)无规共聚物嵌段的数均分子量为500-100,000。

式I中，m/n＝(50-99)∶(1-50)。

制备上述两亲性嵌段共聚物的方法，包括下述步骤：以式II所示的侧链带有叠氮基团的无规共聚物P(EO-co-Glycidyl Azide)为引发剂，以辛酸亚锡Sn(Oct)₂为催化剂，在惰性气氛中使脂肪族内酯单体在甲苯中进行开环聚合反应，获得式I所示的侧链带有叠氮基团的脂肪族聚酯-b-聚(环氧乙烷-co-叠氮基环氧丙烷)两亲性嵌段共聚物。