[发明专利]1-R1-3,3-二氟-4-R2-哌啶及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法。 

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow,S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.ProcessRes.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.FluorineChem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992）。 

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104）。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,Lindsley C.W.,ShipeW.D.,YangZ.;WO2007002361）。结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。 

在哌啶环上的3-位含有二氟取代的情况下，在4-位引入氨甲基，目前文献还未有见报道，本发明是第一例合成上述化合物的报道。 

发明内容

本发明的目的是提供一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产。 

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是： 

一种式（I）所示1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶衍生物的制备方法， 

其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO； 

R₂是CH₂NHR₆，CH₂CO₂H;R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO； 

R₃是氢、C1-C9烷基、芳基或苄基； 

R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基； 

上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤： 

在本发明的一优选实施例中，当R₁是叔丁氧羰基，R₂是氨甲基，R₃是氢，该方法包括以下步骤： 

(1)式(IV)所示化合物，在碱性条件下，在-20℃至90℃反应生成式(V)所示化合物； 

(2)式（V）所示化合物与叠氮磷酸二苯酯（DPPA），在碱性条件下0℃至150℃下反应生成式（VI）所示化合物； 

(3)式（VI）所示化合物还原剂存在下在0℃至50℃反应生成式(VII)所示化合物； 

该方法具体反应式如下；