[发明专利]一种栓塞剂及其制备方法以及该栓塞剂的使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肝癌的药剂，特别是涉及一种栓塞剂，本发明还涉及上述栓塞剂的制备方法，本发明最后涉及上述栓塞剂的使用方法。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病后进展快、预后差。大部分肝癌病人发现时已属中晚期，肝区常见多转移肿瘤，已没有根治性手术治疗的机会。常用的非手术治疗方法包括：经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）、放射治疗、局部消融治疗及生物免疫治疗等。其中，TACE是目前肝癌非手术治疗中使用最广、疗效最好的方法。TACE治疗的理论基础在于利用与血液不相容的异相物质堵塞住肝癌血管，切断肿瘤物质和能量的供给，从而达到杀死肿瘤的目的。因此，TACE治疗的效果主要取决于栓塞剂对肿瘤血管栓塞的程度。

目前的栓塞剂在临床治疗中针对血供丰富的大肿瘤栓塞效果明显，但肿瘤短期得到控制后很快又出现病情进展，这主要是因为：①肿瘤血管栓塞不彻底（大肝癌）、不易发现/处理潜在病灶（肝内微小病灶）。碘油最细只能堵塞5～10微米的终末血管，对于更细微的新生血管则无能为力，而明胶海绵颗粒和PVA（聚乙烯醇）微球等一般只用作中段血管的加强栓塞，不用作小血管的栓塞；②治疗方法单一。现有的栓塞剂只能一次进行栓塞治疗，目前尚没有将化疗、放疗、热疗或者生物治疗等治疗手段同时协同综合运用的能力；③单纯碘油栓塞时间稳定性差，随着血流的循环容易被带出栓塞区域。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种集栓塞、放疗、热疗和生物治疗为一体的栓塞剂。

本发明还要解决的技术问题是提供上述栓塞剂的制备方法。

本发明接着要解决的技术问题是提供上述栓塞剂的使用方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述栓塞剂在治疗肝癌中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种栓塞剂，所述栓塞剂包括脂质体，所述脂质体内包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒分散于所述¹³¹I-碘油中，所述脂质体外表面接有抗肿瘤药物。

其中，所述脂质体粒径为100~200纳米。

其中，所述磁性纳米颗粒为四氧化三铁纳米颗粒或γ-Fe2O3纳米颗粒，上述磁性纳米颗粒的粒径大约为10nm。

其中，所述脂质体内磁性纳米颗粒的含有量（重量百分比）大于30%，即脂质体内的磁含量大于30%。

其中，所述抗肿瘤药物为美妥昔单抗，（其中，美妥昔单抗为HAb18F(ab’)2，其可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合）。

上述栓塞剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）合成包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒的脂质体：

（1a）将油溶性的四氧化三铁纳米颗粒分散于¹³¹I-碘油中，形成混合液；

（1b）将步骤（1a）所述的混合液作为油相加入到含有表面活性剂的水相中，搅拌形成初乳液；

（1c）用超声波破碎仪将步骤（1b）所述的初乳液转化为稳定的水包油纳米乳，直到得到生物相容性高透明清亮的磁性¹³¹I-碘油纳米乳；

（2）将步骤（1）处理后的脂质体与抗肿瘤药物相结合；

利用酰氯化法与碳二亚胺缩合法方法，即美妥昔单抗通过与脂质体上氨基或羧基的共价作用，使美妥昔单抗连接到脂质体外表面上。

其中，在步骤（1b）中，所述的表面活性剂为羧基或氨基化的聚乙二醇单硬脂酸酯。

上述栓塞剂的使用方法，该方法包括如下步骤：

（1）将权利要求1所述的栓塞剂通过栓塞介入方法导入人体血管中；

（2）在人体外设置电磁场，通过磁场控制步骤（1）中所述的栓塞剂在血管内作定向运动，并在特定位置聚集实现血管栓塞；

（3）栓塞剂中¹³¹I-碘油发挥放射治疗的功能，栓塞剂中磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下发挥热疗的功能，栓塞剂上抗肿瘤药物与脂质体分离发挥免疫药物的功能。

上述栓塞剂在治疗肝癌中的应用。