[发明专利]在肿瘤中差异表达的基因产物及其用途

说明书

本发明涉及鉴定具有与肿瘤相关性表达的基因产物和编码其的核酸。本发明涉及治疗和诊断疾病的方法，所述具有与肿瘤相关性表达的基因产物在所述疾病中异常表达。本发明还涉及具有与肿瘤相关性表达的蛋白质、多肽和肽以及编码其的核酸。

尽管有经典治疗方法的充分使用，癌症仍然是导致死亡的原因之一。更新的治疗概念的目标在于通过使用重组肿瘤疫苗和其它特异性方法如抗体疗法将患者自身的免疫系统纳入治疗整体概念中。这种策略的成功先决条件是患者的免疫系统识别肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原或表位，所述患者的免疫系统的效应物作用将被干预性地增强。肿瘤细胞在生物学上具有与其非恶性的起源细胞本质上的差异。这些差异是由肿瘤发展过程中所获得的遗传改变而引起的，此外也导致在癌细胞中形成质和量上改变的分子结构。被患有肿瘤的宿主的特异性免疫系统识别的该类肿瘤相关结构是指肿瘤相关抗原。肿瘤相关抗原的特异性识别包括细胞机制和体液机制，所述机制是两种功能上互联的单位：CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞分别识别在MHC（主要组织相容性复合物=组织相容性抗原）I I类或I类分子上呈递的加工的抗原，而B淋巴细胞产生直接与未加工的抗原结合的循环抗体分子。肿瘤相关抗原可能的临床治疗上的重要性由如下事实产生，即免疫系统对癌细胞上抗原的识别导致细胞毒性效应子机制的开始，并能在存在辅助T细胞的情况下杀灭癌细胞（Pardoll，Nat.Med.4：525－31，1998）。因此，肿瘤免疫学的中心目标是在分子上阐明这些结构。这些抗原的分子特性在很长时间里都是难以解释的。只有在适宜的克隆技术发展之后，系统性从肿瘤cDNA表达文库中筛选肿瘤相关抗原才成为可能，其中通过分析细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的靶结构（van der Bruggen et al.，Science 254：1643－7，1991）或通过使用循环自身抗体（Sahin et al.，Curr.opin.Immunol.9：709－16，1997）作为探针的方法进行筛选。为实现该目标，从新鲜肿瘤组织中制备cDNA表达文库并在适宜的系统中重组表达为蛋白质。将分离自患者的免疫效应物即具有肿瘤特异性溶解模式的CTL克隆或循环自身抗体用于克隆各抗原。

近年来，通过这些方法已经在多种肿瘤形成中阐明了多种抗原。此处，癌/睾丸抗原（CTA）类型具有很高的意义。CTA和编码其的基因（癌/睾丸基因或CTG）由其特征性表达模式而得以阐明[Tureci et al，MolMed Today.3：342－9，1997]。在除睾丸和生殖细胞外的正常组织中未发现它们，但它们在系列人类恶性肿瘤中表达，而且它们不具有肿瘤类型特异性，但在来源非常不同的肿瘤体中具有不同的频率（Chen & Old，Cancer J.Sci.Am.5：16－7，1999）。在健康对照中也没有发现抗CTA的血清反应，而仅在肿瘤患者发现所述血清反应。特别是由于其组织分布，该类抗原对于免疫治疗方案具有特别的价值并已在目前的临床患者研究中进行检测（Marchand et al.，Int.J.Cancer 80：219－30，1999；Knuth etal.，Cancer Chemother.Pharmacol.46：S46－51，2000）。

然而，用于鉴定抗原的上述经典方法使用来自通常已患有晚期癌的患者的免疫效应物（循环自身抗体或CTL克隆）作为探针。一系列数据显示出：肿瘤能导致例如T细胞的耐受和无反应性，那些能导致有效免疫识别的特异性就在疾病病程期间从免疫效应物库中丢失。目前的患者研究尚未给出关于迄今发现和使用的肿瘤相关抗原的真实作用的任何可靠证据。因此，不能排除引起自体免疫应答的蛋白质是错误的靶结构。

本发明的目的是提供用于癌症诊断和治疗的靶结构。

根据本发明，该目的通过权利要求的主题内容而实现。