[发明专利]黄嘌呤衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为一周给药一次的治疗药物特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。

在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管(DPP-Ⅳ)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。

有研究表明(DPP-Ⅳ)可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1(7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1(9-36)酰胺Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-Ⅳ降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应，而(DPP-Ⅳ)抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-Ⅳ)灭活，极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，因此DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。

虽然目前已经上市了几种DPP-IV抑制剂，如磷酸西格列汀、维格列汀、苯甲酸阿格列汀等，但均为一天给药一次，为了增加病人的顺应性，需要一周给药一次的DPP-IV抑制剂，因此临床上依然存在对新的长效DPP-IV抑制剂的需求。

发明内容

本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，及其作为一周给药一次的治疗剂特别是对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性抑制作用。

本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物：

其中，R¹独立选自-SO₂R²、-PO(OR²)₂、-COCHR³R⁴、-COOR⁵或-CONHR⁵；

R²为氢原子、金属离子或C₁-C₅直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；金属离子为碱金属离子或碱土金属离子；

R³为氢原子、C₁-C₅直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；

R⁴为羟基、巯基、氨基或C₁-C₅直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；

R⁵为C₁-C₅直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代。进一步，本发明通式(I)化合物，其中：

R¹独立选自-SO₂R²、-PO(OR²)₂或-COCHR³R⁴；

R²为碱金属离子或C₁-C₃直链或支链烷基；