[发明专利]制备2-取代苯并唑类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及在医药、农药、化工等领域广泛应用的苯并唑类化合物的合成方法，具体的说，是一种制备2-取代苯并唑类化合物的方法。 

技术背景

苯并唑类化合物（苯并恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑）是一类非常重要的杂环化合物，对苯并唑类衍生物的修饰主要是在苯环上引入不同的基团，或是在2位上引入不同的活性基团，其中2位取代基对其活性的影响最大。2-取代苯并唑类化合物及其衍生物在医药、农药、化工、材料等领域有着极其广泛的运用：（如下式）A 是抗高血压药替米沙坦；B是治疗糖尿病的药物唑泊司他；C是具有抗HIV活性的化合物； 

。

2-取代苯并唑类化合物传统的制备方法是以邻苯二胺（邻氨基苯酚、邻氨基苯硫酚）类化合物和羧酸及其衍生物（酰氯、酰胺、酯、腈等）为原料，合成苯并唑类化合物(Hein，D. J. Am. Chem. Soc.，1996，(79): 427-429)。这种方法虽然原料来源广，收率较高，但是反应条件较为苛刻，需要用高温、强酸处理，而且反应时间长，“三废”的产生量大，对环境不利。近年来，以醛类和醇类化合物作为反应原料制备2-取代苯并唑类化合物逐渐成为行业内的研究热点，其特点是：反应条件相对温和，原料较羧酸、酰氯更低毒，但是，仍需要使用化学当量的氧化剂氧化闭合成苯并唑类化合物（相关文献见：Bahrami，K.J. Org. Chem.，2008，(73)：6835–6837；Blacker，A. J. Org. Lett.，2009，(11)：2039-2042；美国专利US2003148387A1；中国专利CN101481355A；中国专利CN101235017A）。所述氧化剂的使用会在反应体系中引入副产物，不利于后处理，并且对产物的纯化会带来一定的麻烦，而且会产生对环境不利的副产物。在无氧化剂和氢接受体的条件下制备2-取代苯并唑类化合物的方法至今尚未见有文献报道。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备2-取代苯并唑类化合物的方法，它无需使用氧化剂和氢接受体，催化剂可回收循环使用，原子经济性高，后处理简单，反应条件温和，具有一定的工业应用前景。 

为实现以上发明目的，本发明采取了以下技术方案。 

一种制备2-取代苯并唑类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）原料混合

采用苄胺类化合物或苯甲醛类化合物或苯甲醇类化合物，以及邻苯胺为原料，采用金属钯、铂或钌为催化剂，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，依次向三口烧瓶中加入苄胺类化合物或苯甲醛类化合物或苯甲醇类化合物、以及邻苯胺、催化剂和溶剂，苄胺类化合物或苯甲醛类化合物或苯甲醇类化合物与邻苯胺与催化剂的摩尔比为1:1:0.01～0.1，所述溶剂的用量为2mL/mmol苄胺类化合物或苯甲醛类化合物或苯甲醇类化合物；在氮气氛围下搅拌，将原料与催化剂和溶剂混合；

（2）反应

将步骤（1）的混合料进行化学反应，反应温度为110～150℃，反应时间20～45小时；

其合成的化学反应式为：

，

式中：R₁、R₂是氢、甲基、甲氧基、氯、硝基、氟、叔丁基；

X₁是氮氢、氧；

X₂是氮甲基、氧、硫；

（3）分离和萃取 

反应结束后，将催化剂进行分离；向滤液中加入水和乙酸乙酯，萃取分层；水相再用乙酸乙酯洗涤，合并有机相；

（4）干燥和浓缩 

用无水硫酸钠对步骤（3）获得的有机相进行干燥和浓缩，经柱层析得到目标产物2-取代苯并唑类化合物。

进一步，步骤（1）所述的苄胺类化合物包含苄胺、取代苄胺。 

进一步，步骤（1）所述的苯甲醛类化合物包含苯甲醛、取代苯甲醛。 

进一步，步骤（1）所述的苯甲醇类化合物包含苯甲醇、取代苯甲醇。 

进一步，步骤（1）所述的邻苯胺包含N-甲基邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基苯硫酚。 

进一步，所述催化剂在无氧化剂或者无氢接受体的条件下用于2-取代苯并唑类化合物的制备。 

进一步，步骤（1）所述的溶剂为含水量小的溶剂或者是无水溶剂。 

本发明制备2-取代苯并唑类化合物的方法的积极效果是：