[发明专利]含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以LSD1为靶标药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物作为新的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的应用。

背景技术

组蛋白赖氨酸去甲基化酶1（Lysine Specific Demethylase 1，LSD1）是2004年由哈佛大学医学院ShiYang教授发现的第一个组蛋白去甲基化酶(YangShi. Cell. 2004, 119, 941–953)，能够去除组蛋白H3K4、H3K9的单、双甲基化，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活和抑制，染色体失活等重要生命过程。

LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的去甲基化酶，在去甲基化的过程中能够生成一分子的过氧化氢和甲醛。LSD1还是氨基氧化酶的同源蛋白，和多胺氧化酶（Polyamine Oxidase, PAO）相似度为22.4%，和单胺氧化酶A和B（Monoamine Oxidases A and B）相似度为17.6%。

LSD1在多种肿瘤细胞中LSD1的表达量显著高于正常细胞，如神经母细胞瘤、眼癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。而实验证明，通过RNAi技术或小分子抑制剂在细胞水平降低LSD1表达量或降低LSD1的活性能抑制细胞增殖并诱导一些细胞分化相关基因的表达；在小分子单胺氧化酶抑制剂PCPA的作用下亦能抑制多种肿瘤细胞和实体瘤的生长。因此，LSD1抑制剂不仅能作为表观遗传学的研究工具用于阐述生物学功能，而且能作为表观遗传学药物用于肿瘤的预防和治疗。

点击化学由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1, 2, 3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1, 2, 3-三唑表现出了多种有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗过敏，抗结核，抗HIV活性等。许多上市的药物结构中都具有1, 2, 3-三唑结构片段，例如β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦（式.1）。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1, 2, 3-三唑和其他药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性和抑制MAO活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1, 2, 3-三唑(式.2)，合成得到了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 46, 1983-1991）；Marvin J. Miller将1,2,3-三唑和芳酰胺结合(式.3)，发现了一类新型的具有优异抗肿瘤活性的化合物（Marvin J. Miller. J. Med. Chem. 2010, 53, 3389-3395)；而Qing Zhu小组利用Click合成多个三唑基衍生物（式4）并具有较好的抗MAO-A活性（Qing Zhu. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2010, 20, 6222-6225）。    

另外，氨基二硫代甲酸酯类化合物，由于其广泛的生物活性，如具有抗菌、抗炎、杀虫、抗肿瘤、防辐射以及螯合重金属等作用而引起药物化学领域的广泛关注。利用点击化学将1,2,3-三唑活性片段引入到氨基二硫代甲酸酯结构中，合成新型含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，研究新型含三唑基结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物抑制LSD1的活性，对进一步研究以LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物作为制备抑制LSD1活性先导药物的应用。

本发明所述一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯类化合物具有如下通式：

                     

R₁为H，不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴或多取代的甲氧基等。