[发明专利]一种从青蒿叶单流程提取纯化青蒿素和青蒿酸简单新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿素和青蒿酸的单流程制备方法，具体涉及以青蒿为原料制备通过简单溶剂提取、分离、纯化可同时得到高纯度青蒿素和青蒿酸简单新工艺。

背景技术

青蒿，也叫黄花蒿、苦蒿和臭蒿，其作为中药材含有非常多的活性成分，包括青蒿素、青蒿酸、青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿烯、脱氢青蒿素、香豆素、黄酮、豆甾醇和青蒿挥发油等等。在传统中医药学中，青蒿地上部分用于治疗疟疾、肺结核引起的发热、黄疸、暑热发热及阴虚午后发热(世界卫生组织专著：青蒿种植和采收质量管理规范)。上世纪70年代，我国军事医学科学院涂呦呦科研团队将青蒿素从青蒿干叶中分离出来，并经过药理实验发现其抗疟疾活性由于传统的奎宁、阿莫氯喹、磷酸哌喹和磷酸氯喹等。从上世纪80年代开始，青蒿素衍生物新药双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯相继上市取代了传统抗疟疾药物作为一线用药。为此，青蒿素用量激增，中国青蒿素提取厂家也在青蒿产地的四川、重庆、湖南、广西建立大大小小几十家，青蒿素提取工业也进入了飞速发展的时期。但是野生青蒿资源有限，人工种植成本较高，随着青蒿素用量的逐年递增，人工种植比例越来越高，青蒿素价格也屡创新高，2011年最高价格达到500万人民币每吨。

青蒿素价格过高，青蒿素衍生物制剂价格攀升，必然对世卫组织抗疟任务产生影响，从而反向影响青蒿素在抗疟方面的推广应用。所以，青蒿素工业的发展必需控制成本，一方面降低人工种植成本；第二则需要进一步改进青蒿素提取工艺，降低青蒿素生产成本；第三则是开发新资源，替代青蒿，或者新途径获得青蒿素。

长期研究发现，在青蒿干叶中还含有青蒿酸，其含量一般是青蒿素得2-10倍，青蒿酸可以作为青蒿素生物和化学合成的重要原料(Mankil J.，Hala N.E.，Edward M.C.J. Org.Chem.1986，51，5417-5419.Reiling K.WO2006/1281126A1.Deanne M.Nowak.Peter T.Tetrahedron，1998(54)：319-336.汪酋，夏志强，周凤仪.化学学报，1988，46(11)：1152-1153.梅林，石云开.中国药业，2006，15(19)：27-28.Xu X.X.，Zhu J.，Huang D.Z.Phytochemistry Tetrahedron，1986，42：819-828.)。2011年已经报道以青蒿素为原料生物合成青蒿素已经可以工业化生产。所以，青蒿酸必将成为青蒿素资源不足的有力补充，对稳定青蒿素产业和促进世卫组织抗疟任务都是非常必要的。

青蒿素提取工业化已经将近20年，有非常成熟的工艺，但是最大的缺点就是全部采用汽油提取法，对安全环境要求非常高，至今每年都有青蒿素工厂发生火灾或者爆炸的事故发生。同时，青蒿素工业目前的非资源性生产成本也比较高，大约每吨青蒿素成本在80万人民币左右。青蒿酸的提取纯化工艺，仅在科研文献上有报道(陈有根，余波阳，董磊.中草药，2001，32(4)：302-303.)，目前，工业化生产的还没有。文献报道提取回收率极低，在10％以内，工艺流程十分复杂，需要反复柱层析。

以上所述青蒿素和其生物及化学合成前体的制备方法，存在着工艺流程复杂、提取回收率低、仅单一提取纯化青蒿素、溶剂易燃易爆、需要大量柱层析分离、成本较高等缺点。本发明与上述方法不同之特征之处在于：

(1)青蒿素和青蒿酸的提取溶剂改为醇水混合体系，取代价格高、又危险的石油醚和汽油等；

(2)提取方式由汽油体系的加热提取，改为搅拌冷提，提取时间为4h，每批2次，第三次套用；

(3)提取溶剂过滤，浓缩成流浸膏，直接加入石油醚或者环己烷等，再加入碳酸氢钠溶液调pH值至8，萃取2次；

(4)合并有机相，浓缩至1/20体积，冷却结晶，得到青蒿素粗品，以甲醇洗涤得到青蒿素粗晶。母液上柱层析分离纯化，以不同比例混合有机溶剂洗脱，得到青蒿素粗晶，合并粗晶再以乙醇重结晶得到合格纯品青蒿素；

(5)将(3)步得到碱性水相，以酸水调pH值至6～7左右，再以石油醚等小极性溶剂萃取两次，合并有机相并浓缩干燥，冷却结晶，得到青蒿酸粗品，再以乙酸乙酯重结晶得到青蒿酸纯品。

该发明的实施对我国的青蒿素工业将是巨大的推进，一方面对青蒿草的综合利用有利降低种植成本，另一方面青蒿酸合成青蒿素是对青蒿素资源短缺的重要补充，这将有助于稳定青蒿素价格，促进青蒿素工业的进一步发展。

发明内容