[发明专利](反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛及其衍生物在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用

说明书

技术领域

 本发明属于医药领域，具体涉及(反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛及其衍生物在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用。

背景技术

骨代谢疾病是指由多种因素引起骨组织中钙、磷等矿物质、成骨细胞和/或破骨细胞功能异常从而导致骨基质、骨细胞代谢紊乱。包括骨质疏松症、骨软化病、佝偻病等。其中最常见的骨质疏松症（Osteoporosis,OP）已经成为世界范围的、日趋严重的重要问题。资料显示,美国、欧洲和日本受累人数大约有7500万,其中1/3为绝经后妇女。国内的情况亦不容乐观，据统计,60～69岁老年妇女骨质疏松发生率高达50%～70%,老年男性发生率约为30%左右。随着社会人口老龄化,世界各国骨质疏松的发生率还会增加。骨质疏松因其引起的严重后果—骨折和巨额的医疗费用而受到了社会的高度重视。

骨代谢疾病的细胞学本质是承担骨重建任务的成骨细胞(osteoblast, OB)和骨吸收的破骨细胞(osteoclast, OC)数量和功能比例的失调，因此成骨细胞数量上的补充和功能的强化，以纠正失调的比例就成为了学术界重点关注的热点之一，也是治疗骨质疏松的一个方向。

骨髓间充质干细胞(bMSCs)具有多向分化的功能，在不同的因素调节之下，可向着不同细胞(成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、神经细胞和肌细胞)方向分化。因此诱导和调节bMSCs向成骨细胞方向分化，同时抑制bMSCs的成脂分化，也成为目前治疗与成骨细胞功能异常相关疾病的热点。体外培养的bMSCs成骨/成脂分化的指标有多种，最有说服力的指标是已进入分化末端或接近末端出现的特异性标志物。标志物主要包括了形态学指标、化学特异性染色指标、分子指标（包括特异性基因表达、蛋白表达—Western blot法 或免疫细胞化学法）。骨质疏松症在体检测指标也有多种，主要包括影像学的骨密度、生化的血清标志物、组织学的骨切片、物理学的骨重和抗破坏性力学数据，化学分析的无机元素含量和组成比率等。

临床上治疗骨质疏松症药物普遍存在着毒副作用，如雌激素的长期使用将增加乳腺癌或子宫内膜增生发生的风险，二磷酸盐的使用容易导致骨残、骨关节或肌肉疼痛等，因而近年来中药及中药提取物对骨质疏松症的防治作用引起了广泛的关注。中药普遍具有双向调节作用，毒副作用较小，便于长期服用，因此应用前景广阔。目前已被证实对骨质疏松症治疗有效的单味中药主要有淫羊藿、杜仲、蛇床子、黄芪、红曲、骨碎补、葛根、牛膝、续断等，中药提取物（有效组份、有效部位）也有一些报道，然而中药提取物成分复杂，机理也不清楚。

发明内容

(反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛（（(E)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acrylaldehyde)，其结构为：

目前尚未文献有关于(反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛的活性报道。

本发明首次发现(反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛具有诱导和调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化，同时抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化作用，可用于预防和治疗骨代谢异常疾病。

本发明具体技术方案如下：

式（Ⅰ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅰ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基；优选C1-4烷基酯基，如CH₃COO-,(CH₃)₂CHCOO-等；X代表O、NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，优选C1-4的烷基，R₃代表C1-6的烷基，优选C1-4的烷基。

式（Ⅰ）化合物优选化合物结构为(反式)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯醛。

本发明还提供了一种式（Ⅱ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅱ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基，优选C1-4烷基酯基，如CH₃COO-,(CH₃)₂CHCOO-等；n=1或2。

 本发明所述的药物组合物中含式（Ⅰ）化合物或式（Ⅱ）化合物以及药学上可以接受的载体。