[发明专利]作为抗肿瘤剂的异磷酰胺氮芥及其类似物的盐

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第200580044803.6号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2005/038523，国际申请日为2005年10月25日。

政府权利的声明

本发明在以National Cancer Institute颁发的资金No.5R44CA083552-03的政府支持下进行。政府在本发明中拥有一定的权利。

领域

本说明书涉及异磷酰胺氮芥(isophosphoramide mustard)及其类似物的盐。还披露了药物组合物和使用这类组合物治疗过度增殖性疾病的方法。

背景

对在第一次世界大战中被芥子气杀死的士兵的尸检显示双氯乙基硫醚对快速分裂的细胞具有不均衡的作用并且提示双氯乙基硫醚化合物可能具有抗肿瘤作用。实际上，早期研究人员尝试通过将双氯乙基硫醚直接注入肿瘤治疗癌症。这种研究受到双氯乙基硫醚化合物的极端毒性的限制，研究氮芥类似物诸如双氯乙基甲胺作为较低毒性的备选。

双氯乙基硫醚

一般而言，芥子气化合物通过使DNA诸如在鸟嘌呤残基的N-7位上烷基化发挥其细胞毒性作用。芥子气化合物的烷基化机理解释在方案1中。参见方案1，芥子气化合物具有有助于氯置换的内部亲核体，正如通过对双氯乙基甲胺所示的，从而形成吖丙锭中间体。因为双氯乙基甲胺带有两个离去基团，所以可以重复方案1中描绘的亲核取代机制，产生DNA或蛋白质-DNA交联。

方案1

双氯乙基甲胺是极具反应性的并且结果为非选择性。已经使用双氯乙基甲胺作为模型设计并且制备了数以千计的烷化剂。然而，这些化合物中几乎没有显示出优于双氯乙基甲胺的足以进行临床试验的治疗优势。

由于大部分双氯乙基甲胺类似物缺乏选择性，所以研究了可以通过存在于肿瘤细胞中的高浓度磷酰胺酶活化的前体药物，即磷酰胺化合物。已经证实两种磷酰胺烷化剂-环磷酰胺(CPA)和其异构体化合物异环磷酰胺(Ifos)特别有效。

环磷酰胺(CPA)   异环磷酰胺(Ifos)

CPA的代谢途径与Ifos的代谢途径类似(Ifos的代谢解释在附图1中)且由此两种化合物具有共同的缺陷。可能最重要的是其因出血性膀胱炎导致的剂量限制性毒性。认为出血性膀胱炎是因CPA和Ifos活化过程中产生丙烯醛而诱导的。丙烯醛为在生理条件下与硫醇类反应的活性亲电子试剂，这可能是其谷胱甘肽耗尽形式的肝毒性的原因。最后，已经证实丙烯醛为致畸原和有力的诱变剂，并且这可能造成CPA治疗与严重副作用诸如膀胱癌和其它恶性肿瘤之间的关联。

参见附图1，异磷酰胺氮芥(IPM)为CPA和Ifos的共同代谢物。认为IPM产生至少部分由CPA和Ifos表现出的抗肿瘤活性。直接使用IPM作为抗癌剂的努力部分因该化合物的不稳定性而未获得成功。已经合成了IPM并且对该化合物进行了初步生物学评价，但令人遗憾的是IPM过于不稳定，以致于无法分离和用于人体治疗。

公开内容的概述

本文披露了下式的化合物：

其中A⁺表示铵种类，其选自：脂族胺类和芳族胺类的质子化(共轭酸)或季铵形式，所述胺类包括碱性氨基酸、杂环胺类、取代和未被取代的吡啶类、胍类和脒类；且X和Y独立地表示离去基团。

在一个实施方案中，披露了包括一种或多种上述化合物的药物组合物。在该实施方案的一个方面中，所述的组合物可以包括一种或多种非上式所述的治疗剂用于联合疗法。

在另一个实施方案中，披露了用于治疗患有过度增殖性疾病的哺乳动物受试者诸如人受试者的方法。这类方法可以使用一种或多种上述化合物和组合物。

在另一个方面中，本文披露了下式化合物或其药学上可接受的盐的无菌药物组合物：

其中X和Y独立地表示离去基团。还披露了制备这类组合物的方法，包括通过使用无菌抗微生物滤器使得该组合物无菌。在某些实施方案中，可以进行这类过滤，其中活性组分的分解低于10%，优选低于5%，2%，或甚至低于1%的分解。

本文还披露了用于生产包含上述通式的化合物的冷冻干燥物的方法。在一个实施方案中，该方法包含使异磷酰胺氮芥或其类似物在有水存在下接触胺碱并且冷冻干燥所得混合物。

附图简述

附图1为解释异环磷酰胺代谢，包括丙烯醛和异磷酰胺氮芥产生的示意图。