[发明专利]一种阴道用凝胶剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种阴道用凝胶剂及其制备方法。本发明所述凝胶剂由活性成分西多福韦与药学上适用的载体包括卡波姆，乙二胺四乙酸二钠，氢氧化钠丙三醇，苯甲醇，聚乙二醇400，吐温‑80和水制成。本发明还提供所述凝胶剂用于制备治疗阴道人乳头瘤病毒或疱疹病毒感染的药物的应用。本发明所述凝胶剂经加速稳定性试验、长期稳定性试验和影响因素试验显示其性质稳定。本发明所述西多福韦阴道凝胶剂插入给药后用于治疗HPV或HSV感染，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种阴道用凝胶剂及其制备方法。

背景技术

西多福韦(cidofovir)为无环核苷磷酯衍生物，是一种广谱抗DNA 病毒药物。研究表明其抗病毒作用机理为抑制病毒DNA聚合酶，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和其他的磷酸胆碱的加成物，西多福韦二磷酸酯通过抑制DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制，而发挥抗病毒作用。

目前国外批准的西多福韦临床适应症主要用于治疗艾滋病患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。西多福韦进入CMV感染的细胞后，通过二步磷酸化，转化为有活性的二磷酸西多福韦。它与脱氧核苷酸 (dNTP)类似，可掺入到延长的CMV DNA链，作为CMV DNA聚合酶的竞争性抑制剂阻止病毒DNA的进一步延长。如果出现两个连续的二磷酸西多福韦掺入，则会引起病毒DNA合成的完全终止。另外，掺入DNA链的二磷酸西多福韦不能被病毒DNA聚合酶的3′到5′端核酸外切酶活性所切除，故能产生持久的抗病毒效应，同时，由于它的代谢半衰期很长，西多福韦被细胞摄取后在细胞内形成HPMPCp、 HPMPCpp和HPMPCp－胆碱，特别是HPMPCp－胆碱可作为西多福韦在细胞中的储库，它在细胞中的半衰期特别长(48h)。由于HPMPC 分子中磷酸基团的存在，使修复酶极难切除西多福韦。

近年来西多福韦临床适用广泛，在治疗临床多种DNA病毒感染、肿瘤及皮肤病方面均取得了不同程度的疗效。

宫颈癌在女性肿瘤中位居第二，占癌症患者总数的15％。每年约有370000个新发病例，约200000人死亡。由于经济水平低下以及缺乏宫颈肿瘤普查手段等因素，80％的新发病例发生在发展中国家。我国宫颈癌的发生率和死亡率约占全世界的1/3。现已明确高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的根本致病因素，大多数宫颈上皮内瘤样病变(CIN)伴有HPV感染，90％宫颈癌标本可以检测出HPV DNA。我国宫颈癌高发区筛查资料也表明，几乎所有CINⅢ和宫颈癌患者 HPV均为阳性。由于HPV感染率仍在上升，宫颈癌已被认为是性传播性病原体所引起的全球流行最广泛的疾病之一。目前，还没有有效的治疗宫颈高危型HPV感染药物，国际上研制的HPV疫苗，也刚刚上市，可给年轻妇女带来福音。但是，对于已经感染的妇女唯一的方法是药物治疗。

西多福韦的抗人乳头瘤病毒(HPV)活性已为多个实验与临床研究所证实。研究显示，HPV感染细胞经西多福韦处理后细胞增殖明显受抑，细胞周期停滞于S期，提示其DNA合成被阻断；而未感染HPV的角质形成细胞则无改变。进一步的研究发现，西多福韦可以时间和浓度依赖性方式诱导HPV阳性细胞发生DNA碎裂和Caspase-3蛋白酶活化，并伴有细胞内p53蛋白、pRb蛋白与细胞周期素依赖激酶抑制因子 p21/WAF-1等水平的增高。西多福韦有望成为HPV宫颈感染防治药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种适用于治疗HPV或HSV病毒感染的阴道用凝胶剂，所述凝胶剂可阴道给药，大大减少药物在肾的蓄积，且药效学明显提高。

本发明提供的阴道用凝胶剂，由活性成分西多福韦和药学上适用的载体组成，药学上适用的载体包括卡波姆，乙二胺四乙酸二钠，氢氧化钠丙三醇，苯甲醇，聚乙二醇400，吐温-80和水。