[发明专利]双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更特别涉及一种双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法。

背景技术

双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦是合成低聚核苷酸及反义药物的重要试剂，其结构式为：

目前，双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的合成方法大体有如下两种：

Shamblee等（US7034177B2）公开了一种制备双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的方法，该方法是将二氯（2-氰基乙氧基）膦与二异丙胺反应48-72小时得到双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦，该方法的主要缺点是原料二氯（2-氰基乙氧基）膦是一种酰氯，不稳定，易变质，反应时间长，且难以购买，因此不利于工业化生产。

HARDY等（EP1575965B1）报道另外一种制备双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的方法，该方法是将一氯双(二异丙基氨基)膦和3-羟基丙腈反应20小时得到双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。该方法的主要缺点也是原料一氯双(二异丙基氨基)膦是一种容易变质的酰氯，不稳定，难以纯化，使用不方便，因此不利于工业化生产。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法，该方法周期短，原料性质稳定，成本低且可操作性好。

本发明采用的技术方案是：一种双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法，其特征在于：包括使三（二异丙氨基）膦与3-羟基丙腈在有机溶剂中在催化剂的催化作用下发生亲核取代反应，生成双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的步骤，所述亲核取代反应的温度为-20℃~40℃，亲核取代反应路线为：

。

优选地，上述催化剂为1H-四氮唑，其中，该反应中所使用的3-羟基丙腈为亲核试剂。

更优选地，亲核取代反应中3-羟基丙腈、1H-四氮唑和三（二异丙氨基）膦的摩尔投料比为1.2：1.2：1。

优选地，亲核取代反应的温度为0℃~10℃，反应通常在常压下进行。

进一步地，亲核取代反应的时间为4-10小时。

优选地，亲核取代反应中所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、无水乙腈或甲苯。

进一步地，该方法还包括分离生成的双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的纯化步骤。

更进一步地，上述纯化步骤具体包括：抽滤反应溶液，蒸掉滤液中的大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠固体干燥有机相，抽滤，减压蒸馏得到双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。

优选地，本发明的还方法具体包括以下步骤：将三（二异丙氨基）膦溶解在干燥的二氯甲烷中，向所得溶液中加入3-羟基丙腈和1H-四氮唑，在0℃~10℃下反应4-10小时；抽滤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸馏有机相得到双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、原料性质稳定；

2、反应条件温和，反应周期短，仅需4-10小时；

3、工艺简单、可操作性强、安全性好，适于工业化生产。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

向三口瓶中加入15g三（二异丙氨基）膦和200ml二氯甲烷，搅拌至完全溶解，再加入3.86g的3-羟基丙腈和3.80g的1H-四氮唑，将所得溶液维持在-20℃-0℃的温度下反应10小时；然后，抽滤除盐，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，分液，硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压蒸出溶剂得白色或浅黄色液体；油泵减压蒸馏得到无色透明液体7g。摩尔收率51.5%。

³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz):。

实施例2