[发明专利]一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及生物领域，涉及一种预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐的新型止吐药枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ制备方法及其在药物开发中的应用。

背景技术

盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride，国外商品名：Navoban)，由瑞士诺华公司研制，是一种高效、选择性5-HT3受体拮抗剂，其盐酸盐制剂于1992 年荷兰上市，主要用于预防和治疗肿瘤患者由化疗、放疗或术后引发的恶心和呕吐。该药口服吸收迅速完全，耐受性良好，无锥体外系不良反应，可作为癌症放、化疗患者抗呕吐的首选药物。随着保护期的结束，国内开始仿制研究，回音必集团抚州制药有限公司自主研发，取得了枸橼酸托烷司琼的专利，原料与制剂均为全国独家生产。枸橼酸托烷司琼疗效等同盐酸托烷司琼，相比盐酸盐，具有更好的稳定性，其注射液能够采用过度法灭菌，产品的有关物质明显降低，无菌保障也更高，具有更加可靠的质量。化学名为：8-甲基-8-氮杂双环[3,2,1]-3α-辛烷-1H-吲哚-3-羧酸酯枸橼酸盐，其分子结构式如下：

在中国专利200910114940中公开了本发明申请人即回音必集团抚州制药有限公司的一种枸橼酸托烷司琼的合成工艺，但对于晶型无定型，而现有文献均未公开枸橼酸托烷司琼的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。现在我们发现枸橼酸托烷司琼具有多种晶型，即晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。

药物晶型直接关系到药物作用和用药安全，无论对于创新药物还是仿制药物的研究，都具有重要意义。同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质如稳定性和溶解度等，药物晶型的研究对保证药品生产贮存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有重要意义。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶过程所用的溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。

发明内容

目前尚未见枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ制备方法的文献报道。本发明的目的是提供制备简单、收率高、纯度高的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ方法以及该晶型在药物开发中的应用。

本发明技术方案之一：一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ，其使用Cu-Ka辐射，以衍射角度2θ(°)、面间距d（?）及丰度比I/I_o表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰：