[发明专利]一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备甲哌卡因及其光学对映体的方法，本发明尤其涉及一种以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，反应得到甲哌卡因或其光学对映体的方法。 

背景技术

盐酸甲哌卡因(Mepivaeaine Hydrochloride)，又称盐酸卡波卡因，化学名为1-甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，为酰胺类局部麻醉药，化学结构与利多卡因类似，但其起效速度快，麻醉效果强，性质稳定，毒性及副作用较小，达到一定浓度时可降低阳离子如钠离子和钾离子对神经细胞膜的穿透能力，从而阻止神经冲动的传导。是近年来口腔科临床使用的新局部麻醉药，主要用于深龋治疗和牙髓治疗。关于甲哌卡因的制备，《中南药学》第6卷第1期第21~23页以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料，用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备甲哌卡因的报道。下式1所示： 

式1

该方法所使用的原料硫酸二甲酯是一种毒性较大的试剂，在生产上有一定的安全隐患。

R-甲哌卡因是甲哌卡因的R-对映体。其中世界专利WO-A-85/00599描述，在制备甲哌卡因的S-对映体时，有甲哌卡因的R-对映体产生的报道。 

S-甲哌卡因是甲哌卡因的S-对映体。目前，关于S-甲哌卡因的合成主要有如下方法：在世界专利WO2009089841中，以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料通过甲基化试剂碘甲烷反应生成S-甲哌卡因。下式2所示： 

式2

该方法可以制备高纯度的手性目标物，手性纯度达到99.7%。收率较低32%，由于碘甲烷试剂昂贵，制造成本较高；不足之处还会产生季铵盐副产物。

在BR2003002250及Tetrahedron Letters , Volume 49(1980), issue 34, pages 5098-5100，罗哌卡因的对映体选择性全合成及其类似物中描述了以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料与甲醛反应制得(S)-1-亚甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原制备得到S-甲哌卡因。如下式3所示： 

式3 

该方法可以制备收率达到84%~85%，由于氰基硼氢化钠在使用过程中需要避免过热及接触火源、水、潮湿空气、强酸或强氧化剂，遇强酸会立即生成氰化氢，与空气中的水分接触也会逐渐分解生成氰化物，使用时必须小心，远离酸、氧化剂，使用条件苛刻。

    针对以上缺点，我们的合成方法操作简单，所用试剂便宜易得，并且不需要特殊设备，有利于工业化生产。 

发明内容

本发明中甲哌卡因及其对映体的合成方法，以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体或(R)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体为起始原料（制备方法参见WO-A-96/12699）与碳酸二甲酯在碱的催化下，制备得到甲哌卡因及其S-甲哌卡因对映体或其R-甲哌卡因对映体。该方法反应得到产品纯度高，操作简单，反应步骤少，生产成本低。 

实现本发明的技术方案如下式4： 

式4

反应机理如下式5表示，

式5

①N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺与碱性物质（B）反应得到氮负离子物及B酸化物；②氮负离子物与碳酸二甲酯反应得到甲氧基甲酰化物及甲氧根负离子物；③B酸化物与甲氧基负离子物中和得到甲醇及B；④甲氧基甲酰化物与B作用得到甲氧基甲酰物与B的盐；⑤该盐与碳酸二甲酯反应得到N-甲基-N-氧基甲酰化物的B季铵盐物及放出二氧化碳及甲氧根离子；⑥该季铵盐与甲氧根离子反应得到目标化合物甲哌卡因及碳酸二甲酯和B。 

具体实施方式

实施例1