[发明专利]苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其环境不相称，临床表现为情绪低落、兴趣缺乏、自责自罪、悲痛绝望甚至自杀意向和思维迟钝等。部分可发生焦虑和运动性激越，严得者可出现幻觉、妄想、木僵等精神症状。抑郁症患者由于情绪低落、悲观厌世。严重时很容易产生自杀念头。并且，由于患者思维逻辑基本正常，实施自杀的成功率也较高。自杀是抑郁症最危险的症状之一。据研究，抑郁症患者的自杀率比一般人群高20倍。社会自杀人群中可能有一半以上是抑郁症患者。世界卫生组织调查统计分析，仅2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，预计2020年抑郁症将升至疾病总类的第2位。

抑郁症确切的病因及病理机制尚不清楚，由于抑郁症发病例率和患病率都很高，危害较大，已引起了学者们极大关注，有关抑郁症的一些研究已有了长足的进展。研究认为，抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)功能不足所致。1965年Coppen等发现，中枢缺乏5-HT能引起抑郁，后来不少学者证实了这一结论。研究表明，抑郁症中5-HT系统神经传导降低，而抗抑郁治疗中增加色氨酸是一种有效手段。色氨酸能神经传递增加可以提高海马神经元活动，并且在成人中枢神经系统中5-HT在神经元和突触可塑性中有重要作用。5HT受体作为5-HT系统的重要组成部分是抗抑郁治疗的主要靶点。5-HT再摄取抑制剂是近二十年来最主要的抗抑郁药物，它从三环类药物发展而来，比三环类药物更安全，耐受性更好，现已成为临床使用的主流抗抑郁药物。它抑制了突触间隙5-HT的再摄取，增加了突触间隙5-HT的浓度。虽然5-HT再摄取抑制剂与三环类抗抑郁药相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效时间上并无改进。

已有药物将5-HT做为靶点进行精神疾病的治疗，如丁螺环酮（Buspirone，作用于5HT_1A受体，抗焦虑）,阿达色林（adatanserin，作用于5HT_1A，5HT_2A和5HT_2C受体，抗抑郁）,马扎哌汀（Mazapertine，作用于5-HT_1A，D₂和α₁受体，抗精神分裂）。5HT_1A和5HT_2A作为5HT受体两个重要的亚型用于精神类疾病治疗的靶点已有一些研究。因此，我们寻找了一系列新型的可作用于5-HT1A和5-HT2A的药物用于抗抑郁治疗，力求在加快起效时间和药效方面有所创新和突破。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供所述化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

本发明的目的可通过如下技术方案实现

一种通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R1独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种；

X独立的选自氧或硫；

n为1，2或3。

本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的芳基优选苯基。

其中，所述的取代的芳基的取代基优选C_1-5烷基、卤素、氨基或羟基。

所述的取代的芳基进一步优选为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、氨基苯基。

本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的C_1-5烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。

所述的取代的C_1-5烷基的取代基进一步优选卤素、氨基和羟基。

所述的R₁更进一步优选氢、甲基或苯基。

本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：

化合物1：2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；