[发明专利]一种含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的胶囊剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的胶囊剂的制备方法。 

背景技术

替加氟为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。替加氟是氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，具有优良的生物利用度，其口服后先转化为5-FU，再转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FUMP)，后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而干扰DNA的生物合成，发挥抗肿瘤活性。 

然而，替加氟所产生的5-FU在体内极不稳定，易被正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活。吉美拉西是一种有效的DPD拮抗剂，通过抑制DPD使5-FU的血药浓度长时间处于较高水平，从而取得与5-FU持续静脉输注相类似的疗效。 

奥替拉西钾经口服吸收后广泛分布于胃肠道，选择性地抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-FU磷酸化，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。 

由替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾三种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成的替吉奥胶囊，又称S-1，由日本大鹏工业株式会社研制成功，并于1999年3月首次在日本上市，如今已批准用于多种肿瘤的治疗，包括晚期胃癌、头颈部肿瘤、晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌和胆管癌。 

上述三种活性成分的水溶性均比较差，在制剂过程中我们发现，其中的吉美拉西由于在水中极微溶解，且原料密度较小、静电大，若采用传统的处方工艺，其溶出度很难达到要求，导致体内吸收过程延缓，影响疗效。 

专利CN101574326A公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾的胶囊剂的制备方法，该发明通过制备微丸提高了药物的稳定性，但为了改善溶出度和生物利用度而加入了大量的表面活性剂，因此可能会对胃肠道产生较大的刺激性。 

专利CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊剂，其在制备过程中尽管减少了表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量，但仍可能存在胃肠道刺激性，且可能影响制剂的生理活性。 

微粉化是以先进的物理或化学手段将物料制备成微米级或以下粉体的过程，目前已广泛 应用于食品、医药、化妆品等领域，微粉化可有效地提高药物的溶解度和生物利用度。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的胶囊剂的制备方法，其中的吉美拉西是以微粉化固体形式加入的。 

本发明中所述的胶囊剂中的吉美拉西微粉是将吉美拉西与适量的填充剂混合均匀，再进行微粉化得到的。 

本发明中吉美拉西微粉的粒径为0.1-100μm，且微粉是通过物理微粉化方法得到的。 

本发明提供的胶囊剂是由替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和剩余其他辅料组成的。 

本发明提供的含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的胶囊剂中的剩余其他辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。 

本发明提供的胶囊剂中的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇；崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮；粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。 

本发明提供的含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的胶囊剂的制备方法，其优点在于： 

1、可显著改善药物的溶出度，从而提高生物利用度。 

2、不含表面活性剂，可减少药物对胃肠道的刺激性。 

3、制备工艺简单，适合工业化生产。 

附图说明

图1是实施例1-3的胶囊中替加氟的溶出曲线； 

图2是实施例1-3的胶囊中吉美拉西的溶出曲线； 

图3是实施例1-3的胶囊中奥替拉西钾的溶出曲线。 

具体实施方式

为了更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明的胶囊剂的制备方法做进一步的说明，但并不对本发明的保护范围进行限制。 

实施例1 

处方组成如下(以1000粒计)： 

制备工艺： 

(1)替加氟、奥替拉西钾、吉美拉西分别过100目筛，微晶纤维素、预胶化淀粉分别过 80目筛，硬脂酸镁过120目筛，备用； 

(2)称取处方量的吉美拉西与预胶化淀粉混合均匀，进行气流微粉化，得吉美拉西-预胶化淀粉混合物微粉；