[发明专利]一种氯桂丁胺III型晶体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种氯桂丁胺III型晶体及其制备方法、药物组合物，属于医药领域。

发明背景：

癫痫，俗称“羊角风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。这种脑功能障碍在临床上可以表现为很多形式，痉挛是典型的癫痫症状之一，常伴随僵直性、间接性的不随意运动，也有不伴随痉挛的发作类型。另外、可能出现突然丧失意识、记忆，突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，大声喊叫等症状，癫痫发作大多数属于暂时性，一般数分至数十分钟即恢复如常人。但是癫痫具有病历长，反复发作的特点，由此引发的后遗症甚至能造成智能障碍。

我国约有1000多万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发作，而且每年还会出现40万新发病例，近63％的病人没有接受正规的抗癫痫治疗。癫痫病高发在两个群体，一类是在儿童，一类是在老年。在儿童，大概的患病率是千分之三到千分之六，如果按照我们国家的儿童人群估计的话，有一两百万的儿童癫痫病患者；近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。

癫痫有先天性与因肿疡造成的脑部压迫或事故等后天性之分。一旦患上癫痫，就很难根治。较轻微的能用药物控制发作，抗惊痫药物治疗将是终身的。当药物不能控制癫痫发作时，必须作手术治疗，但费用、风险极高，而且仍需终身服药。

氯桂丁胺，由化学结构式(1)表示，其化学名称为(1S，1R)-E-3-(3，4-二氯苯基)-N-(1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺，是一种创新的桂皮酰胺类衍生物，也是3，4-二氯桂皮酰另丁胺的简略名。据文献记载，桂皮酰胺具有多种生理作用，例如中枢神经抑制、催眠、镇静、安定、抗惊、抗抑郁等。Balsamo等在J.Med.Chem.，1975，18，843中报道了反式(E式)桂皮酰胺呈现中枢抑制作用，顺式(Z式)呈现中枢兴奋作用。氯桂丁胺的动物试验证明它具有较强的抗癫痫作用，且具有毒性小的药理特点，详细内容可以参考《生理科学》，1982，2，1，22-24，抗癫痫新药“7903”的药理研究I、中枢药理作用的研究；II、抗实验性癫痫机制分析；III、一般药理作用研究。

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。经检索发现，中国专利201010179559.7、201010179540.2分别介绍了氯桂丁胺I型、II型晶体，此后未见关于氯桂丁胺晶型的报道。其中，中国专利201010179559.7报道的I型晶体的制备，是通过对氯桂丁胺粗品采用水溶性溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇与水的混合物进行重结晶而得，平均收率64.9％；中国专利201010179540.2报道的II型晶体的制备，是在I型晶体的基础上，采用甲苯或石油醚或甲苯/石油醚重结晶而得，平均收率66.5％。

本发明的有益效果是对氯桂丁胺粗品直接采用异丙醇/正己烷进行重结晶，得到晶型III，收率可高达90％。整个过程操作简单，所用异丙醇/正己烷体系可以回收利用，既降低了成本，又减少了对环境的污染，因而更具实用性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种氯桂丁胺III型晶体。

本发明的另一目的在于提供一种氯桂丁胺III型晶体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种包含氯桂丁胺III型晶体的药物组合物。

本发明的技术方案是：