[发明专利]一种中药系统药理学分析平台及分析方法

说明书

技术领域

本发明涉及中药药效物质基础领域，具体涉及中药药效物质作用机理分析领域，特别涉及一种中药药效物质基础和作用机理的系统药理学分析平台及分析方法。

背景技术

近年来，随着对药物研发要求的不断提高，新药研发正面临着巨大困难，过去十多年里，药物设计主要采取与疾病相关的单靶点高选择性药物设计，以“一种药物，一种靶标，一种疾病”为主导思想，但这种高选择性的新药设计提高了临床实验失败的比率，单靶点高选择性的新药研发思想遇到了挑战，已经显示出发展的局限性。

人体是一个复杂的生物网络系统，包括信号网络、代谢网络、蛋白质相互作用网络和基因调控网络等。由于生物网络的复杂性和稳定性，因此通常针对网络系统中的多个节点（靶点）同时进行调节，以期达到理想的治疗效果。实际上已有研究表明，药物与作用靶点之间倾向于组成富集的网络，而不是孤立的一一对应关系，大多数药物通过多靶点发挥作用，且约有半数药物作用靶点与多种疾病相关，这样药物与疾病基因之间形成了复杂的交叉网络。

系统药理学从整体上去认识生物体，探索生命体系在不同层次上的网络关系，强调通过数学模型的建立，研究机体在行使功能、相应变化等系统行为和在微观上的基因修饰、调控等生物网络间的相互影响。与传统的对某个生物局部开展研究不同，系统药理学试图从全局去理解生物体系的结构和行为，并探索设计和控制细胞或多细胞体系的理论和方法。系统药理学另一个重要目标就是给出可预测性模型，从而促进深入理解疾病机制、发现新靶点并检验新候选药物的功能。

系统药理学多通过实验研究、数学建模、模拟分析、模型验证和解释预测来开展研究。系统药理学采用以上步骤，能够从系统生物学角度，在理解“疾病-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过计算、分析、建模方法，来观察药物对药理网络的干预与影响，进而为新药的研发提供良好的基础。它对人类疾病的认识具有系统性、动态性以及相互作用等特点，药物干预机体靶点，使机体恢复平衡状态，从而达到治疗作用。

中药重视“君臣佐使，七情合和”，恰是多组分、多靶点、协同作用体系，因此中医药被认为是古老又经典的系统药理学。中药系统药理学既需要借鉴系统药理学的技术和手段，又需要结合中药本身的特点。中药主要以口服和外用药为主，一次用药可能就会有成百上千个化学成分同时进入机体，参与ADME/T等一系列复杂生理过程，这些化学小分子及其代谢产物在不同的层次上和机体发生相互作用，发挥药效、甚至毒、副作效应。西药的研发数据表明，近95%的先导化合物在临床实验中被淘汰，而其中约50%的分子是由于药物ADME/T（药物的吸收，分配，代谢，排泄和毒性）性质不良而导致失败的。大量的研究也表明：先导化合物的ADME/T性质优化比起活性优化往往难度更大，甚至成了决定药物能否成功上市的关键。药物的溶解性、小肠上皮细胞渗透性、蛋白质结合，肝微粒体跨种族稳定性、口服生物利用度、血脑屏障以及跨种族代谢都与药物的ADME/T相关。例如有些化学成分在体外药理活性很强，但是由于生物利用度很低，在体内很难达到有效治疗浓度，有些成分经过肝脏代谢以代谢产物发挥作用。所以，网络药理学必须与体内ADME/T过程相结合，才能更好的提高中药的研究水平和切合中药的实际情况，这无疑是中药现代化研究的必经之路。

传统的药代动力学方法是利用动物或人的整体实验，由于人体实验的难度较大，还常常存在伦理问题，多数情况下，动物实验作为获取整体药代动力学参数的主要研究对象。但是，由于动物与人体之间巨大的种属差异所造成的对ADME/T评价不准确，导致在新药开发中药物候选化合物的失败率高达60%，可以说，传统的药代动力学方法已经不能满足目前既便是单体新药研发的需要。尤其对于中药来说，每种中药材中都可能含有数千种组分，整体实验耗时、耗资巨大，利用整体动物的传统药代动力学方法仅仅在定性、定量描述各种影响ADME/T关键因素就已经困难重重，进而开展更加深入、精确定量地研究PBPK更是难上加难。早期ADME/T研究则利用体外并结合计算机技术开展ADME/T研究，改变药物ADME性质仍主要建立在动物实验的基础之上这种现状，从而实现高通量、高效率、高准确度，大大增强药物发现的能力。