[发明专利]一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及阿色纳品马来酸盐的新晶型及其制备方法，具体涉及阿色纳品马来酸盐的晶型C以及制备这种晶型的制备方法。

背景技术

阿色纳品是一种治疗中枢神经系统紊乱，尤其是精神分裂症的原料药。阿色纳品德化学名称是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，其制备方法公开在美国专利US4145434中。

文献(Drugs ofthe Future1993，18(12)，1117-1123)中诠释了反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯的药理学特征，其动力学和代谢机制。在人类志愿者和精神分裂症患者身上进行的安全与功效结果，表明阿色纳品具有CNS抑制活性以及抗多巴胺和5-羟色胺活性。

鉴于该化合物的药效，希望将它掺入各种药物组合物，以缓释型剂型的形式给是那些患有精神障碍的病人服用，以减少服药次数。因此，为更好的实现药品的研究和开发，寻找阿色纳品马来酸盐的不同晶型是必需的。

文献(Arzneim.-Forsch./Drug Res.40(1999)，536-539)描述了阿色纳品马来酸盐的物理化学性质，结晶的阿色纳品马来酸盐单斜晶型的熔点为141-145℃。按照美国US4145434制备的阿色纳品马来酸盐单斜晶型，其粉末衍射图谱显示，2θ为9.6°，20.4°，22.0°，23.4°，25.2°，26.1°，26.7°，26.8°，29.1°以及30.0°处具有特征峰，更具特征的峰在9.6°，20.4°，22.0°，23.4°，25.2°，26.8°处。

专利CN1861604A报道了阿色纳品马来酸盐的另外一种晶型，该晶体为斜方晶形，熔点范围为138-142℃，其粉末衍射图谱显示，2θ为10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，20.3°，20.8°，22.2°，23.2°，25.6°和27.5°处具有特征峰，更具特征的峰在10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，22.2°，23.2°，和27.5°处。

发明内容

本发明的提供了一种制备阿色纳品马来酸盐的C晶型的方法。该方法包括通过冷却含有溶解了阿色纳品马来酸盐的异丙醇来使阿色纳品马来酸盐结晶。可选的，当可得到C晶型的晶型时，可以在阿色纳品马来酸盐的异丙醇中加入所述晶体作为晶种。结晶物经过长时间保温搅拌可以进一步得到C晶型。

阿色纳品马来酸盐的C晶型的X-射线粉末衍射图谱。图谱以在衍射角2θ处的某一特定值处的强峰为特征，C晶型在6.6°、9.4°、13.1°、16.7°、18.2°、18.5°、18.9°、20.0°、20.5°、21.1°、21.6°、22.4°、24.3°、25.4°、27.2°、27.8°处具有特征峰，更具特征的峰在6.6°、13.1°、16.7°、18.5°、21.1°、22.4°、24.3°以及27.8°处。

所示的2θ值典型地指特定值±0.2。

本发明制备的结晶阿色纳品马来酸盐熔点范围为124.3-128.4℃的特定的多晶型。

本发明的阿色纳品马来酸盐C晶型可以通过本领域公知的几种方法来表征，从而区别于单斜型晶型和斜方晶型，例如差示扫描量热法，X-射线粉末衍射图谱以及其它方法。所述方法可以单独或联合使用。

附图说明

图1示出阿色纳平的核磁氢谱。

图2示出阿色纳平C晶的粉末衍射图谱。

图3示出阿色纳平单斜晶型的粉末衍射图谱。

图4示出阿色纳平斜方晶型的粉末衍射图谱。

图5示出阿色纳平C晶型的DSC图谱。

图6示出阿色纳平C晶的TGA图谱。

具体实施方式

通用方法

X-射线粉末衍射(X-PRD)图谱是在XPert Pro Panalytical反射衍射仪器上获得的，配置Bragg-Brantano组件，铜-Kα射线，设定为40KV和150mA以及X′celerator检测器。使用的狭缝为：防散射狭缝，发散狭缝，soller狭缝0.02rad。测定条件：扫描范围。

TGA方法。用热重分析仪Q50来测定阿色纳品马来酸盐的物质质量与温度的关系，有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的脱水、解离、氧化、还原等物质的化学现象。