[发明专利]右美沙芬中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种右美沙芬中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉的制备方法。

背景技术

右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。

右美沙芬的合成方法报道较多，其中大多是通过中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的手性拆分，得到光学纯的右旋异构体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉((+)-I)和左旋异构体(-)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉((+)-I)。

选择右旋异构体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉((+)-I)经N-甲酰化反应、还原、成环和O-甲基化反应，得到目标产物右美沙芬(I)。

分析上述右美沙芬的制备方法，无论采用何种合成路线，1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)都是不可或缺的重要中间体。目前公开的文献报道所涉及的中间体(I)的制备有如下两种途径。

《今日药学》2008年18卷第4期第63页文中报道了一种由2-环己烯乙胺(II)与4-甲氧基苯乙酸(IV)为起始原料，经过缩合、环合和还原可制得中间体(I)，三步反应总收率约为85％。由于缩合反应过程需要高温回流、环合反应中使用到三氯氧磷以及亚胺还原时需要硼氢化钠或高压催化氢化，使整个制备过程比较繁琐，能耗较大，存在一定的环境风险。

美国专利第US4496762号报道了另一种制备中间体(I)的途径，该方法以环己酮和氯乙腈为原料，先经过达森反应、两次催化氢化反应制得类似于2-环己烯乙胺(II)的中间体1-羟基环己烷乙胺(V)。再由中间体(V)与4-甲氧基苯乙酸(IV)经过缩合、脱水、环合及亚胺还原等步骤，最终得到目标化合物(I)。该方法的特点是提供了2-环己烯乙胺(II)的类似物1-羟基环己烷乙胺(V)的制备方法，而后续由中间体(V)制备目标化合物(I)的方法与第一种方法基本相似，同样经过缩合、环合和亚胺还原等步骤。

由此可见，目前已经报道的右美沙芬中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的制备方法，都是以2-环己烯乙胺(II)或其类似物1-羟基环己烷乙胺(V)和4-甲氧基苯乙酸(IV)作为起始原料，经过缩合、环化以及亚胺还原等三个基本步骤而制得。由于反应过程中涉及高温、高压反应，且使用含磷危化品三氯氧磷以及较贵重的贵金属催化剂，使之不适合工业化大生产的需求。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种创新的右美沙芬中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的制备方法，该方法既简明快捷，又避免使用相关危化品和贵重原料，具有非常重要的经济和实用价值。

如上所述，1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)是制备右美沙芬的重要中间体。目前所采用的合成路线大多为2-环己烯乙胺(II)或其类似物1-羟基环己烷乙胺(V)与4-甲氧基苯乙酸(IV)发生缩合反应，生成相应的酰胺。所得到的酰胺在三氯氧磷的作用下发生Bischler Napieralski环合反应，生成六氢异喹啉衍生物。六氢异喹啉衍生物通过还原氢化制备得到目标产品(I)。

上述制备过程实际上是经过缩合、环合及还原三个的单元反应组成，其核心是Bischler Napieralski环合反应。那么，如果能采用一种合成策略，选择合适的起始原料和反应条件，将缩合、环合及还原三个步骤融合在一起，一步反应制备目标产物(I)，具有非常重要的理论和实际意义。

本发明为实现上述目的，根据经典的Pictet-Spengler反应机理，采用了如下核心技术方案：一种右美沙芬中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉

(I)的制备方法，