[发明专利]景洪哥纳香甲素衍生物及其在制药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类景洪哥纳香甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其作为活性成分的治疗恶性肿瘤的药物组合物，其制备方法以及该类化合物和药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，然而多数肿瘤的治疗仍是困扰医药工作者的一大难题。而天然产物在抗肿瘤方面有着无与伦比的优势，74％的上市抗肿瘤药物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来。然而，直接来源于天然产物的占6％，来源于天然产物经过结构修饰的衍生物占27％，根据天然药效基团而合成的占5％，以及根据天然产物知识而设计的类天然产物占23％（Altmann,K.H.Curr.Opin.Chem.Biol.2001,5，424）。可见，通过开展活性天然化合物的结构修饰来发现抗肿瘤候选药物是一条捷径。

景洪哥纳香甲素(化合物1)最早是由昆明植物所李朝明教授等从云南产番荔枝科植物景洪哥纳香(Goniothalamus cheliensisHu)叶的乙醇提取液中分离得到的（李朝明等，云南植物研究，1998,20，102），后经上海药物所活性筛选和动物实验评价，该化合物具有显著抗肿瘤活性，申请了专利并得到授权（李朝明，胥彬，郑惠兰，唐卫东，穆青，孙汉董，吕瑜平，陶国达，景洪哥纳香甲素及其制备方法和应用，公开号：CN1144221）。本研究组对该化合物开展了药学、药理、毒理、代谢等研究。研究结果表明：景洪哥纳香甲素对小鼠的LD₅₀为100mg/kg左右；对小鼠H22肝癌，有强大的抑瘤作用（20mg/kg,i.p.）,抑瘤率达63％，强于阳性对照药VP-16；口服给药同样有效（200mg/kg）,对H22肝癌的抑瘤率达59%。更重要的是这二种给药途径均没有明显的毒副作用，小鼠体重，胸腺、脾脏重量，骨髓造血功能基本没有影响，这一点明显不同于传统的抗肿瘤药物，初步机理研究显示，该化合物在浓度10μM时则能明显诱导肿瘤细胞凋亡，并导致体外培养的肿瘤细胞阻滞在细胞周期的G1/G0期，很可能通过新的作用机制发挥抗肿瘤作用。

尽管如此，景洪哥纳香甲素存在制剂不稳定、半衰期短、代谢不稳定等缺点（郭娜，中国科学院昆明植物研究所硕士论文，2007；LiZhong et.ActaPharmacol.Sin.2005,26，623），因此有必要对其进行结构修饰期望改善上述缺陷。

目前，有三项关于景洪哥纳香甲素的专利报道，第一项是1997年李朝明研究员关于景洪哥纳香甲素的制备和抗肿瘤活性的专利（李朝明，胥彬，郑惠兰，唐卫东，穆青，孙汉董，吕瑜平，陶国达，景洪哥纳香甲素及其制备方法和应用，公开号：CN1144221）；第二项和第三项是李法庆等人关于从景洪纳香叶中纯化景洪哥纳香甲素的工艺专利（李法庆、刘东峰，一种纯化景洪哥纳香甲素的方法，公开号：CN201110210627.6；李法庆、刘东峰，一种景洪哥纳香甲素的制备方法，公开号：CN201110210623.8），而尚无关于景洪哥纳香甲素衍生物的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类景洪哥纳香甲素衍生物，以此类化合物作为活性成分的抗肿瘤的药物组合物，它们的制备方法，该化合物或其药物类似物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

通式（Ⅰ）所示的景洪哥纳香甲素衍生物

其中,R₁选自氢、羟基、低级烷基取代的酰氧基、芳基苯基或萘基取代的酰氧基、低级烷基取代的胺基、C3-C8环烷基取代的胺基、低级烷基取代的酰胺基、C3-C8环烷基取代的酰胺基、芳基苯基或萘基取代的酰胺基、低级烷基取代的磺酰胺基、C3-C8环烷基取代的磺酰胺基、芳基苯基或萘基取代的磺酰胺基，此位置的手性可为R或是S；

R₂选自氢、羟基、低级烷基取代的酰氧基、芳基苯基或萘基取代的酰氧基、低级烷基取代的胺基、C3-C8环烷基取代的胺基、低级烷基取代的酰胺基、C3-C8环烷基取代的酰胺基、芳基苯基或萘基取代的酰胺基；

R₃选自氢、氟；

R₄选自卤素氟、氯、溴、碘，羟基、硝基、低级烷基取代的胺基、C3-C8环烷基取代的胺基；

X₁选自氧、氮；

或R₁、R₂形成碳酸酯、丙酮叉、脲、硫脲。