[发明专利]用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

说明书

本申请是申请号为“200880003655.7”，发明名称为“用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成方法和合成中间体。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因。在最初急性感染后，大部分受感染的个体发展为慢性肝炎，这是因为HCV优先在肝细胞内复制而不是直接发生细胞病变。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。慢性肝炎和累及患者的数量使HCV成为重要的医学研究焦点。HCV基因组的复制受到许多酶的介导，在所述酶中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅助因子NS4A，其介导HCV多聚蛋白质的多种溶蛋白性裂解，导致HCV复制酶的产生。NS3丝氨酸蛋白酶被认为是病毒复制必须的且已成为药物发现的有吸引力的靶标。

当前抗HCV治疗是基于(聚乙二醇化)干扰素α(IFN-α)与利巴韦林的联用。这种治疗不仅只有有限的功效(其中仅有部分患者得到成功治疗)，而且它也面临显著的副作用且许多患者的耐受性差。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治疗。需要另外的HCV抑制剂，其可以克服当前HCV治疗的缺点诸如副作用、有限的功效、抗药性出现、以及依从性失败。

已经描述多种药剂能抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅助因子NS4A。WO 05/073195公开了线性和大环的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有中心取代的脯氨酸部分，和WO 05/073216具有中心的环戊基部分。在这些之中，大环衍生物有吸引力的是其显示出显著的抗HCV活性和优良的药动学性质。

现已发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的特定大环化合物在效力以及药动学方面是特别有吸引力的。其为式(XVII)化合物，其结构表示为：

式(XVII)化合物是非常有效的丙型肝炎病毒(HCV)丝氨酸蛋白酶抑制剂，且描述在2007年2月8日公布的WO 2007/014926中。由于其有利的性质，它被挑选为作为抗HCV药物开发的潜在候选药物。因而，存在基于提供高产率和高纯度产物的方法以生产更大量的这种活性成分的需要。

本发明涉及制备式(XVII)化合物或其药学上可接受的盐的方法、这些方法中所用的中间体的制备、以及部分这些中间体。

式(XVII)化合物可通过复分解反应(metathesis reaction)制备，其由中间体(XIV)开始，将其环化以获得中间体(XV)，然后将(XV)水解为大环酸(XVI)。将后者与磺酰胺(XVII)在酰胺形成反应中偶联，因此获得最终产物(XVII)，如下面反应方案中所示：

式(XVII)化合物的药学上可接受的盐形式可通过该化合物的自由形态与酸或与碱反应制得。

在此和以下反应方案或代表性个体化合物中，例如在化合物(XIV)中，R为C_1-4烷基，特别地R为C_1-3烷基，更特别地R为C_1-2烷基，或在一个实施方案中R为乙基。将(XV)转化为(XVI)为水解反应，其优先在水介质诸如水和水溶性有机溶剂如四氢呋喃(THF)或醇的混合物中，所述醇特别是(XIV)中的酯是从该醇衍生得到的醇，或在这些溶剂混合物中，使用碱进行。所用碱可以为碱金属氢氧化物例如NaOH或KOH，尤其可为LiOH。

中间体(XIV)是在合适的金属催化剂例如亚基钌为基础催化剂存在下，特别是任选取代的亚烷基(akylidene)或亚茚基催化剂例如双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基氯化钌或双(三环己基膦)[(苯基硫基)亚甲基]二氯化钌，通过烯烃复分解反应将其环化。其它可用的催化剂为Grubbs第一代和第二代催化剂，亦即分别为苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯化钌和(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌。特别感兴趣的为Hoveyda-Grubbs第一代和第二代催化剂，其分别为二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)-钌(II)和1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯-(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌。该复分解反应可在合适溶剂中进行，例如醚例如THF、二噁烷；卤代烃例如二氯甲烷、CHCl₃、1，2-二氯乙烷等，烃例如甲苯。在优选的实施方案中，该复分解反应在甲苯中进行。