[发明专利]一种艾普拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种艾普拉唑的制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole，式I)是新一代质子泵抑制剂(PPI)，2001年，丽珠医药集团从韩国一洋药品株式会社获得了艾普拉唑的专利使用权，并于2008年由丽珠医药集团率先在全球上市。

艾普拉唑

艾普拉唑属不可逆型质子泵抑制剂，其结构属于苯并咪唑类。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代质子泵抑制剂PPIs(奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑)因为花费少，目前已广泛应用于临床，不足之处它们依赖肝细胞色素P450同工酶(CYP2C19和CYP3A4)进行代谢和清除，与其他经该同工酶进行代谢和清除的药物有明显的相互作用。由于CYP2C19的基因多态性，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型(EM)和弱代谢型(PM)之分。另外，抑酸的不稳定性、发挥作用需要浓度和酶的活性、半衰期短等局限性影响了临床的应用；起效慢、治愈率和缓解率不稳定，甚至一些病人出现奥美拉唑耐药或失败；不能克服夜间酸突破(Nocturnal acid break-through，NAB)夜间胃内pH值＜4的时间超过60min等。由此可见，第一代PPIs的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著的个体差异。

艾普拉唑属第二代质子泵抑制剂，基本克服上述缺点，其特点表现在1、起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，艾普拉唑对质子泵的抑制活性是奥美拉唑的16倍，是雷贝拉唑的2倍。2、较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，个体差异小，与其它药物相互作用少，3、药代动力学方面优势，如艾普拉唑的解离常数(pKa)值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快、更好地发挥作用。4、艾普拉唑半衰期为3.0～4.0小时，在所有PPIs中最长，因而作用也最持久。

中国专利CN94191913.7描述了艾普拉唑(式I)以及其中间体硫醚(式II)的制备方法。以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)和3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为起始原料，用有机溶剂作为溶剂，在无机碱的存在下，加热回流3～5小时，生成中间体硫醚(式II)。再以氯仿为溶剂，在氧化剂的作用下，进行氧化反应，最终得到目标化合物艾普拉唑(式I)。

(式II)

(式III)

(式IV)

该方法存在的不足之处有以下几方面：

1)、中间体硫醚反应时间过长，操作较复杂，产率偏低。

2)、用到氯仿、乙醚作为溶剂，毒性大，环境污染大。

3)、以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，价格贵，生产成本高工艺稳定性较差，反应条件要求也比较苛刻，需要在-30～-40℃的低温度下进行。

4)、氧化过程中还会伴随过氧化反应的发生，导致杂质过氧化物磺酰化物产生，产品质量低，或者为了除掉此杂质，需进一步精制除杂，导致成本将进一步上升。

另外，我们按照该发明实施例制备艾普拉唑，所得收率远远低于描述的80％。

中国专利CN200610022135.3描述了一种制备艾普拉唑中间体硫醚的方法，反应式如下：

该方法步骤繁琐，所得艾普拉唑中间体硫醚杂质较多。

中国专利CN200610020206.6描述了艾普拉唑的一种制备方法，该方法通过使用表面活性剂或者相转移催化剂，在它们的作用下，加快反应速度。使用的表面活性剂以及相转移催化剂，后处理较难，且难于除去，影响产品质量，且按照其实施例制备所得艾普拉唑的收率较低，仅达到40％。

中国专利CN200810044803.1公开了艾普拉唑的另外一种制备方法，在多金属氧盐的催化作用下，用30％过氧化氢作为氧化剂，将化合物(I)氧化成化合物(II)。该制备方法，使用氧化剂为过氧化氢，该方法用于制备奥美拉唑较好，而用于制备泮托拉唑、兰索拉唑的话，其质量较差，另外未见其有艾普拉唑的制备实施例，按照制备奥美拉唑的实施例方法制得的艾普拉唑得率仅为45％；此外，反应不好控制，杂质多。

因此，需要开发一种质量高，操作简便，收率高，成本低，环境友好的艾普拉唑及其中间体硫醚的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种高质量高收率的艾普拉唑制备方法，具体反应式如下：