[发明专利]一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及化学制药领域，更为具体的说是涉及一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法。

 

背景技术

硼替佐米(Bortezomib)为一种蛋白酶体抑制剂，结构如式I所示。硼替佐米能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。

硼替佐米是由亮氨酸和苯丙氨酸形成的二肽硼酸衍生物，可以以式II所示的三聚体形式存在。在pH2~6.5范围内，硼替佐米在水中的溶解度为3.3~3.8mg/ml。

其中：

硼替佐米（bortezomib）是一种二肽基硼酸化合物，其具有高效专一的蛋白酶抑制作用，以前也被称为LDP-341和PS-341，最早由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发，并于2003年5月19获得 FDA的批准，以Velcade ?商品名上市销售，临床剂型为注射剂，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。本品于2004年5月在英国获准上市，用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。本品制剂国内已有进口上市，最早于2005年批准上市，上市厂家为西安杨森制药有限公司，上市规格为1mg和3.5mg两个规格。

但是，由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在药物制备过程中存在两大难点，一是主药难溶；二是容易氧化，成品中氧化杂质含量高。

因此，在以硼替佐米为主药的药物制备领域，一直将注意力集中在增加硼替佐米在制剂中的溶解性和避免制备过程中氧化产生氧化杂质这两个问题上。专利US20110230441中公开了五种无水硼替佐米制剂及其制备过程，在其处方工艺中使用乙醇、丙二醇及其多种抗氧剂混合作为溶剂，进行冻干制备成品。利用该工艺制备的硼替佐米制剂使用了较多的有机溶剂，以及多种、大量的抗氧剂。因此造成成品冻干温度要求严苛，药品需要在较低的冻干温度下长时间冻干，严重增大了制备难度。同时，有机溶剂容易残留在冻干成品中，增大成品杂质。

因此，采用现在的制备工艺，制备过程时间长，成品有关物质含量高；多种无水有机溶剂溶解主药虽然在一定程度上增加了主药溶解性，但是制备冻干成品的冻干过程长，对生产设备伤害大；同时有机残留量高，产品品质低。

 

发明内容

本发明的目的在于克服主药溶解困难以及对环境中氧环境敏感的问题。

为了实现这一发明目的，本发明公开了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇的叔丁醇与注射用水的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，即通过物料的不同添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。

具体地，本发明公开了以下技术方案：

一种含有硼替佐米的冻干组合物，所述的冻干组合物包含活性成分硼替佐米，甘露醇、以及以质量百分数计残留量不高于1.5%的叔丁醇。

同时，本发明还公开了所述硼替佐米、甘露醇的质量比为1：（5~20）的优选配比方式。

同时，在本发明中还公开了含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，具体制备过程如下：首先将叔丁醇与注射用水混合均匀，得到混合溶液；然后将甘露醇溶解在混合溶液中，得到辅料溶液；将硼替佐米加入到辅料溶液中，搅拌至完全溶解；利用叔丁醇、和/或注射用水补足至配液总体积，得到制剂中间体溶液；将所得制剂中间体溶液过滤、灌装、冻干得到含有硼替佐米的冻干组合物。

作为一种优选，制备过程如下：

(1) 将叔丁醇加热至26~50℃，取叔丁醇加注射用水至配液总体积的50%~95%，混合均匀，得到混合溶液；

(2) 取甘露醇加入混合溶液中，在25~60℃条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得到辅料溶液；

(3) 取硼替佐米加入辅料溶液中，在25~60℃条件下搅拌至完全溶解，补加注射用水、和/或叔丁醇至配液总体积，得到制剂中间体溶液；

(4) 步骤(3)所得中间体溶液经过滤、灌装、冻干得到含有硼替佐米的冻干组合物。

更为优选地，本发明还公开了制备过程如下：

(1) 将叔丁醇加热至26~50℃，取100~500质量份的叔丁醇，加注射用水至配液总体积的50%~95%，混合均匀，得到混合溶液；