[发明专利]用于检测硼替佐米中间体纯度的酰胺硼酸酯、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酰胺硼酸酯、制备方法及其应用。也是一种硼替佐米中间体的分析方法，及通过该中间体质量控制而制备高纯度硼替佐米的方法。

背景技术

硼替佐米，化学名为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，结构式如下：

硼替佐米是由美国千年制药公司（Millennium）开发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，主要通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞的死亡。2003年FDA批准硼替佐米用于治疗那些先前至少接受过疗程并显示在最近一个疗程还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。硼替佐米是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，在单独或联合其它药物时，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性，与许多药物合用呈协同或增敏作用。同时，硼替佐米在其它类型的浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，也被报道具有良好的疗效。

在现有的硼替佐米合成方法中，(R)-亮氨酸硼酸酯硼替佐米合成工艺中最为关键的中间体，在全合成中在硼原子的α位构造手性碳，并引入手性氨基官能团，，不管是线性路线还是汇聚路线都必须要使用到(R)-亮氨酸硼酸酯。常用的(R)-亮氨酸硼酸酯为如下：

(R)-亮氨酸硼酸酯的主要通过手性合成得到，在构造其手性中心的同时，不可避免的会存在其异构体(S)-亮氨酸硼酸酯。

(R)-亮氨酸硼酸酯中α位异构体或差向异构体含量高低直接决定了最终产品二肽硼替佐米中异构体含量，也直接影响了产品的质量。但由于其紫外吸收很弱，使用常规的紫外检测难以进行。

美国专利申请US2010226597A1中使用气相色谱进行检测分析合成初期新建立手性中心的ee值（对映体过量，即光学纯度）。但是(R)-亮氨酸硼酸酯本身不稳定，在气相中以及在空气中易被氧化发生C-B键断裂后的降解物又会干扰分析检测，因此文献方法不能完全准确地对产品的光学纯度进行检测。

因此，提供一种工艺操作简单、灵敏度和准确度高、检测快速的(R)-亮氨酸硼酸酯检测方法，对于硼替佐米药物的安全、稳定和有效的工业化生产具有非常重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于检测硼替佐米中间体纯度的酰胺硼酸酯、制备方法及其应用。

也可以说本发明提供一种式I化合物光学纯度的检测方法，由于该化合物是制备硼替佐米的关键中间体，其光学纯度对由其制备的硼替佐米的质量有重要意义。

本发明提供的酰胺硼酸酯，具有如下结构式的化合物：

光学纯II化合物或非对映异构体II’其中X为氟、氯、溴或碘。

上述的化合物，优先X为对位的溴，即所述化合物为：

由于式I化合物的紫外吸收很弱，难以直接使用常规的紫外检测方法进行检测

本发明还提供了一种式I化合物光学纯度的HPLC检测方法。

为实现式I化合物光学纯度的HPLC检测，本发明首先提供了一种将式I化合物通过衍生化得到的式II化合物：

X优选为氟、氯、溴或碘，更优选为溴，最优选为在对位的溴，即下式化合物：

本发明提供了一种由式I化合物制备式II化合物的方法，包括：式I化合物在二氯甲烷中，碱存在下，与X取代的苯甲酰氯反应得到，其中X的定义如上所述。

所述制备方法中，优选具有如下一种或几种条件：

所述式I化合物为式I化合物的单体或其盐；优选地为其与酸的加成盐；更优选地，为其盐酸盐或三氟乙酸盐。

优选地，所述碱为三乙胺；和/或

式I化合物、碱和X取代的苯甲酰氯的用量摩尔比优选为1：2~2.5：1.2~1.5；和/或

优选地，所述反应在0℃至室温下进行；和/或

优选地，所述反应时间1~10分钟；更优选地，反应时间为5～10分钟。

一种优选的上述制备方法的实施方式中，式Ib化合物与对溴苯甲酰氯反应得到式IIb化合物：

其制备步骤包括：式Ib化合物溶于二氯甲烷，然后加入对溴苯甲酰氯和三乙胺反应，反应结束后经柱层析得式IIb化合物。