[发明专利]一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途

说明书

本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。具体的，本发明公开了通式(I)化合物,或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，及其制备方法。该化合物具有优异的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性，从而用于治疗或预防诸如自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、红斑狼疮等炎症性疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病，血管类疾病，感染性疾病等疾病。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。

背景技术

二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸嘧啶合成中细胞内限速酶，催化从头嘧啶生物合成途径中的第四步反应。抑制DHODH，可以阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制活化淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞中的T细胞依赖性自体抗体的形成。

1998年上市的来氟米特(leflunomide，LEF)是一种新型异恶唑类免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性的代谢产物A771726(MI)，MI通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成；此外MI可抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附，并能抑制抗体的产生和分泌。研究表明它对多种自身免疫性疾病、器官移植的急、慢性排斥反应及异种排斥反应均有很强的抑制作用。

特立氟胺(teriflunomide)是由赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)开发的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，它其实是类风湿性关节炎治疗药来氟米特(leflunomide)的一种活性代谢产物，可用于治疗多发性硬化症(MS)。

布喹那(Brequinar Sodium,BQR)是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药物，对其200余种衍生物的研究中，NSC368390具有广谱抗肿瘤活性和较好的水溶性,使BQR成为一期临床应用的抗肿瘤药。

现有的药物经长期使用，会出现严重的耐药性和很大的毒副作用。因此，寻找新型、高效、副作用小的DHODH抑制剂成为本领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一类高效、低毒的具有DHODH抑制活性的化合物及其制备方法。

在本发明的第一方面中，提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐：

式中：Q为取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、脲基、硫脲基、C_1-6烷基-脲基、C_1-6烷基-硫脲基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R、OC(O)R¹、OC(O)NR'R、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R；