[发明专利]沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。

背景技术

沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而起到调节血糖的作用。该药物的工艺研究具有重要意义。N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的关键中间体，参照文献Preparation of Saxagliptin,a Novel DPP-IV Inhibitor（Organic Process Research& Development2009,13,1169–1176）可以制备得到沙格列汀，路线如下：

对于N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸，其关键为手性氨基的构建，目前，已有文献Adv.Synth.Catal.2007,349,1369–1378以及文献Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic 66 (2010)228–233报道通过脱氢酶或者转氨酶（苯丙氨酸脱氢酶等）进行手性胺的合成，反应方程式如下，

酶催化的缺点是显而易见的，例如酶的制备过程严格，成本昂贵并且难以回收套用，在催化过程中容易受到酶杂质的影响，质量不易控制。

文献J Med.Chem.2005,48,5025-5037报道采用采用金刚烷甲酸为原料经过四氢铝锂还原，氧化反应，与氰化钾，苯乙胺醇反应诱导形成手性胺基团，水解后脱除苯乙基醇得到S-金刚烷甘氨酸，该路线的缺点是显而易见的，路线过长，并且需要用到四氢铝锂，价格昂贵且存在危险，工业化受限制；氧化反应用到草酰氯，难于控制；并且用到氰化钾，为剧毒品，受到管制。具体反应路线如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中沙格列汀中间体——N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸化合物制备方法路线长，反应条件苛刻，不易控制，操作繁琐，陈本昂贵，不利于环境保护及工业化生产的缺陷，而提供一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。本发明的沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，成本较低，并且对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。

研究中，3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的手性胺的构建为难点，由于金刚烷基团存在较大的空间位阻，整个结构为刚性结构，并且该基团导致该类化合物的溶解性较差，手性拆分以及手性诱导均存在困难。而本发明的发明人在研究中惊喜地发现，通过金刚烷酮酸酯化合物B与R-苯乙胺缩合，成西弗碱化合物2后，通过还原剂（例如，硼氢化钠或硼氢化钾）与有机酸的配合，利用R型苯乙基的诱导作用，即可还原形成手性胺，脱除苯乙基后形成3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯。

这样的发现对于本发明的发明人来说是极其出乎意料的，一般认为，对于上述反应过程，在还原过程中主产物为1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（简称SR结构）同时会伴随生成一定比例非对应异构体副产物1R-（3-羟基-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（简称RR结构），其中SR结构为优势构型。在具体的实验中，通过对反应过程以及结晶分离后产物的跟踪检测惊奇的发现，在本发明的反应条件下，R苯乙胺基的诱导效果极好，结晶后的产物，未检测到非对应异构体RR结构，手性纯度极高（SR结构ee值≥99%）。

本发明提供了一种沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2；

其中，R₁为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或异丁基，R₂为氢，4-甲氧基苯基、4-卤代苯基、2-甲氧基苯基或2-卤代苯基。

所述卤代苯基中，卤素优选氟、氯、溴或碘。

所述沙格列汀中间体化合物1或2优选R₁为乙基时，R₂为氢。

所述沙格列汀中间体化合物1的盐优选其盐酸盐或其硫酸盐。